一種用于戒煙的口腔吸收尼古丁組合物制造技術(shù)

根據(jù)本發(fā)明專利技術(shù)一種用于口腔吸收尼古丁進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)并分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)戒煙目的或者在不宜吸煙的情況下作為尼古丁替代的組合物，其包括具有有機(jī)酸、濃度為０．０１％ｗｔ－８．００％ｗｔ，以堿和／或其鹽形式的尼古丁溶液和具有黏液溶解效果的物質(zhì)。單一使用劑量包含０．０５到３．００ｍｇ尼古丁。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種用于口腔吸收尼古丁進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)并分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，用于戒煙或者在不宜吸煙的情況下作為尼古丁替代的組合物。現(xiàn)有的技術(shù)狀杰吸煙的有害影響已經(jīng)被很多深入的、關(guān)于大組吸煙者和不吸煙者進(jìn)行的統(tǒng)計學(xué)評價研究所報導(dǎo)過。一天吸一包煙，吸煙者向他/她的系統(tǒng)循環(huán)遞送每日20到30mg的劑量(Benowitz NL 等，Clin. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28)。尼古丁吸收非常迅速， 香煙吸入后它在10到20秒期間即到達(dá)大腦(Benowitz NL等，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36 (1996) 597-613)。很多證據(jù)證明，在其影響大腦多巴胺能受體后，大腦對尼古丁產(chǎn)生耐受性和成癮性(Hoffman D等，Am. J. Health 73(1983) 1050-1053)。已經(jīng)明確證明戒煙包括戒除尼古丁成癮；因此它是一種尼古丁中毒療法。其通常為一種長期和相對很少成功的過程(Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26(2005)583-599) 戒煙療法采用的是以各種方法使用的、具有各種類型的尼古丁的制劑。為了方便使用并且達(dá)到足夠的尼古丁生物利用度，最常見的吸收方法是通過口腔黏膜。吸煙者試圖使尼古丁的血漿濃度處于30到50yg/l的范圍(Lawson GM等，J.Clin. !Pharmacol. 38 (1998) 510-516)。緩慢釋放尼古丁是不利的，成癮性的關(guān)鍵方面是對尼古丁立即達(dá)到血漿峰值的藥理學(xué)反應(yīng)(Henningfield JE, Keenan RM, J. Consult. Clin. Psychol. 61(1993)743-750)。含有2mg 或 4mg 尼古丁的口香糖(Shiffman S 等，Addiction 97(2002)505-516) 的生物利用度大約為 50% (Benowitz NL, Jacob P III，Savanapridi C, Clin. Pharmacol. Ther. 41(1987) 467-473)。尼古丁濃度隨著時間的血漿曲線圖，不同于吸煙期間的水平穩(wěn)定的圖形，后者是由于緩慢且持續(xù)釋放尼古丁至口腔導(dǎo)致(Henningfield JE等，Drug Alcohol D印end. 33(1993)23-29)。尼古丁生物利用度很大程度上取決于口中的pH值， 推薦使用口香糖之前和之后的15分鐘內(nèi)不要飲用太多的酸性飲料。(Henningfield JE 等，JAMA沈4(1990) 1560-1564)，因?yàn)槠潆x子化形式特征的鹽降低了經(jīng)黏膜的吸收。這種使用形式也導(dǎo)致口和喉嚨中產(chǎn)生不愉快的炙熱感(Henningfield JE等，CA Cancer J. Clin. 55(2005)281-299)。尼古丁釋放率為相對非再現(xiàn)性的，一些生產(chǎn)者建議不要咀嚼地太充分以避免超劑量(專利US 6，344，222)。錠劑是與口香糖類似的使用形式，尼古丁通過緩慢溶解在口中而釋放(專利US 4，967，773)，比吸煙期間更加緩慢(Russel MAH等，Lancet 2(1985) 1370)。具有更快尼古丁溶解的組合物被授予專利權(quán)(專利US6J80，761)。為了達(dá)到更高的生物利用度，推薦pH 值在7到9，這通過碳酸鹽緩沖液進(jìn)行控制；組合物足夠穩(wěn)定(專利US6，280, 761)。通過將 pH值從7. 4增加到8. 5，達(dá)到更高比例的非離子化形式，其從30%達(dá)到80%，并且生物利用度提高3. 8倍(專利US 6，110，495)。低效力錠劑是由于低尼古丁劑量。因此在美國更高劑量允許從 Img 到 2mg 和 4mg (Shiffman S 等，Arch. Intern. Med. 162 (2002) U67-1276)。尼古丁釋放是緩慢的，證明其生物利用度比采用口香糖高25%。(Choi JH等，Nicotine Tob.Res. 5 (2003) 635-644)。此外，更少見的使用形式是舌下片劑。這些是非常小的片劑，可溶于水，被置于舌下。一個劑量中的尼古丁生物利用度與采用口香糖相似。(Molander L5Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56(2001)813-819)。鼻噴霧劑是另一種尼古丁使用形式。在美國這種類型的制劑只能通過醫(yī)療處方而獲得(Henningfield JE 等，CA Cancer J. Clin. 55(2005)281-299) 于 50μ1 溶劑中的 0. 5mg尼古丁的劑量被施用于每一鼻孔。尼古丁吸收非常快，其好處在于根據(jù)病人的成癮性水平進(jìn)行尼古丁個體給藥(Schneider NG 等，Clin. Pharmacokinet. 31 (1996). 65-80)。這種制劑的第一劑量往往會引起鼻腔粘膜刺激。基于活性物質(zhì)和針對尼古丁和其鹽、氯馬斯汀(clemastin)的調(diào)味添加劑和類固醇激素的，用泵噴出的口腔噴霧劑，已經(jīng)申請專利W0/1997/038662和EP 0 904 055。使用泵噴射入口腔使用尼古丁也已經(jīng)被描述(專利US 5，186，925)；將尼古丁并入微球的口腔噴霧劑也已經(jīng)得到了專利保護(hù)(專利US 5，939，100)。新的和目前受歡迎的尼古丁使用的產(chǎn)品類型是被稱為電子香煙的(專利歐洲申請161880 。吸入后尼古丁通過口腔和肺吸收。世界衛(wèi)生組織發(fā)布一項官方聲明說他們不推薦這種產(chǎn)品用于輔助戒煙，因?yàn)槿狈ζ浒踩院陀行缘男畔?Anon.，Marketers of electronic cigatettes should halt unproved therapy claims. World Health Organization,2008-09-19)。更有問題的可能是不可忽略的、在運(yùn)輸工具的有限空間內(nèi)呼出尼古丁蒸氣的濃度，對非吸煙者的健康影響，特別是對于孩子，認(rèn)為其尼古丁排毒機(jī)制相對于成人來說更加缺少效率。尼古丁是一種非常有效的天然物質(zhì)，屬于生物堿類。它的特點(diǎn)是特別迅速地開始起效，影響多種功能，尤其是心臟、血管和腦。致死劑量(LD 50)為30和60mg之間 (Gosselin RE, Clinical toxicology of commercial products, VI. Ed. , Williams & Wilkins, Baltimore 1988，pp 311-313)，嚴(yán)重毒性反應(yīng)，特別是對于非吸煙者，可能出現(xiàn)在劑量已經(jīng)達(dá)到4到8mg的劑量之后，對于孩子此劑量甚至更低。還未知能有效對抗這種物質(zhì)的解毒劑。當(dāng)其溶液以非離子化形式使用時，即在盡可能多地超越pKa值的當(dāng)前酸度水平下，轉(zhuǎn)運(yùn)所有的生物堿包括尼古丁通過生物屏障是更容易的。PKa值是一種參數(shù)，其表示的是一種物質(zhì)的離子化形式和非離子化形式濃度相等時的PH值。當(dāng)使用生物活性物質(zhì)時，還必須考慮生理學(xué)狀態(tài)。生理學(xué)上最佳的PH值(異位酸溶液)和對于通過屏障滲透性最佳的PH值之間的特定折中方案，即是所稱的真酸溶液(eimcid solution) 0在適合生物環(huán)境以及使用本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
１．一種根據(jù)本專利技術(shù)的組合物，用于口腔吸收尼古丁進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)并分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)戒煙目的或者在不宜吸煙的情況下作為尼古丁替代，其特征在于包括具有有機(jī)酸，以堿和／或其鹽形式的尼古丁溶液，濃度為０．０１％ｗｔ－８．００％ｗｔ，更優(yōu)選０．１０％ｗｔ－４．００％ｗｔ，最優(yōu)選０．２０％ｗｔ－１．００％ｗｔ，進(jìn)一步地包括具有黏液溶解效果的物質(zhì)，所述具有黏液溶解效果的物質(zhì)選自以下形成的組：數(shù)量為３．０％ｗｔ－３０．０％ｗｔ的乙酰半胱氨酸和／或具有黏液溶解效果的、通過植物提取獲得的植物復(fù)合物，所述植物選自黃花九輪草（Ｐｒｉｍｕｌａ　ｖｅｒｉｓ）、西洋報春（Ｐｒｉｍｕｌａ　ｅｌａｔｉｏｒ）、常春藤（Ｈｅｄｅｒａ　ｈｅｌｉｘ）、尤加利（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ　ｇｌｏｂｕｌｕｓ）或甘草（Ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａ　ｇｌａｂｒａ）的組，所述植物復(fù)合物的濃度為０．５０％ｗｔ－１５．００％ｗｔ。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：多布羅米爾·科西克，
申請(專利權(quán))人：海格蘭德公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CZ