制備羅蘇伐他汀鹽的方法技術

本發明專利技術涉及制備與二價陽離子，優選鈣或鋅離子形成的式（Ｉ）的羅蘇伐他汀［７－［４－（４－氟苯基）－６－異丙基－２－（甲磺酰基－甲基－氨基）－嘧啶－５－基］－（３Ｒ，５Ｓ）－二羥基－庚－６－烯酸］的鹽的新方法，其特征在于將羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽與適當的二價陽離子，優選鈣或鋅離子在與水不混溶或稍微混溶的有機溶劑和水的混合物中反應，并分離所形成的鹽

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及制備下式的(+)-744-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S) - 二羥基-庚-6-烯酸的藥學可接受的鹽的方法權利要求1.制備具有二價陽離子，優選鈣陽離子或鋅陽離子的羅蘇伐他汀-(3R，5S) - 二羥基-庚-6-烯酸]鹽的方法，2.制備式(II)的羅蘇伐他汀鈣鹽的方法，3.根據權利要求2的方法，其特征在于氫氧化鈣、有機或無機酸的鈣鹽，優選乙酸鈣或氯化鈣用作鈣離子源。4.根據權利要求2或3任一項的方法，其特征在于所使用的離子源的量是0.45-50摩爾當量的所使用的式(IV)的化合物的摩爾量。5.根據權利要求2-4任一項的方法，其特征在于所述方法是在0°C-50°C，優選0-40°C的溫度下進行的。6.根據權利要求2-5任一項的方法，其特征在于所述方法是在水和乙酸乙酯的兩相混合物中進行的。7.根據權利要求2-6任一項的方法，其特征在于由有機溶劑優選乙酸乙酯得到的式 (II)的羅蘇伐他汀鈣鹽是用共沸蒸餾干燥的。8.根據權利要求2-6任一項的方法，其特征在于包含式(II)的羅蘇伐他汀鈣鹽的乙酸乙酯有機相是用干燥劑干燥的。9.制備式(II)的羅蘇伐他汀鈣鹽的方法，其特征在于在0°C-50°C的溫度下將與水不混溶的有機溶劑和水的兩相混合物，優選比例為5 1-5 4(v/v)的乙酸乙酯和水的混合物，最優選比例為3 2 (ν/ν)的乙酸乙酯和水的混合物加入到式(IV)的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽中，然后基于所使用的起始化合物的量加入0. 45-0. 50摩爾當量的鈣離子源，將該混合物在0°C -50°C，優選20-40°C的溫度下攪拌0. 01-10小時，優選0. 1-2小時，然后分離有機相和水相，任選用鈣鹽的溶液和/或水將所述有機相洗滌一次或數次或者任選用干燥劑干燥有機層，蒸發有機層，且如果需要，通過單次或重復加入有機溶劑，優選乙酸乙酯并將其完全或部分蒸發來減少所得羅蘇伐他汀鈣鹽的含水量，且任選用非極性溶劑優選己烷、庚烷、石油醚、環己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二異丙基醚或乙醚攪拌所述產物，過濾所述產物，且任選洗滌和干燥所述產物。10.根據權利要求2制備的式(II)的羅蘇伐他汀鈣鹽，其含水量小于3.0重量％，優選小于1.5重量％，最優選小于1.0重量％。11.根據權利要求2制備的式(II)的羅蘇伐他汀鈣鹽，其叔丁基胺含量小于lOOOppm， 優選小于lOOppm。12.制備式(III)的羅蘇伐他汀鋅鹽的方法，其特征在于將式(IV)的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽與鋅離子源在有機溶劑或有機溶劑和水的混合物中反應，然后分離所形成的產物。13.根據權利要求12的方法，其特征在于有機或無機酸的鋅鹽，優選硫酸鋅、乙酸鋅、 硝酸鋅或氯化鋅用作鋅離子源。14.根據權利要求12或13任一項的方法，其特征在于所使用的離子源的量是0.45-50 摩爾當量的所使用的式(IV)的化合物的摩爾量。15.根據權利要求12-14任一項的方法，其特征在于所述方法是在0°C-50°C，優選 0-40°C的溫度下進行的。16.根據權利要求12-15任一項的方法，其特征在于所述方法是在與水不混溶或稍微混溶的有機溶劑和水的兩相混合物，優選水和乙酸乙酯的兩相混合物中進行的。17.根據權利要求12-16任一項的方法，其特征在于由乙酸乙酯得到的式(III)的羅蘇伐他汀鹽是通過共沸蒸餾干燥的。18.根據權利要求12-16任一項的方法，其特征在于包含式(III)的羅蘇伐他汀鋅鹽的乙酸乙酯相是用干燥劑干燥的。19.制備式(III)的羅蘇伐他汀鋅鹽的方法，其特征在于在0°C-50°C的溫度下將與水不混溶的有機溶劑和水的兩相混合物，優選比例為5 1-5 4(v/v)的乙酸乙酯和水的兩相混合物，最優選比例為3 2 (ν/ν)的乙酸乙酯和水的兩相混合物加入到式(IV)的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽中，然后對于每摩爾起始化合物而言，加入0. 45-0. 50摩爾當量的鋅離子源，將該混合物在0°C -50°C，優選20-40°C的溫度下攪拌0. 1-2小時，分離有機層，用鋅鹽的溶液和/或任選用水洗滌一次或數次或者用干燥劑干燥有機層，蒸發有機層，且如果需要，通過單次或重復加入有機溶劑，優選乙酸乙酯并將其完全或部分蒸發來減少所得羅蘇伐他汀鋅鹽的含水量，任選用非極性溶劑優選己烷、庚烷、石油醚、環己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二異丙基醚或乙醚攪拌所得羅蘇伐他汀鋅鹽，過濾或干燥。20.根據權利要求12制備的式(III)的羅蘇伐他汀鋅鹽，其含水量小于3.0重量％，優選小于1.5重量％。21.根據權利要求12制備的式(III)的羅蘇伐他汀鋅鹽，其叔丁基胺含量小于 lOOOppm，優選小于 lOOppm。22.根據權利要求12制備的式(III)的羅蘇伐他汀鋅鹽，在堿處理后液上氣體分析測定的叔丁基胺含量小于lOOppm。全文摘要本專利技術涉及制備與二價陽離子，優選鈣或鋅離子形成的式(I)的羅蘇伐他汀-(3R，5S)-二羥基-庚-6-烯酸]的鹽的新方法，其特征在于將羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽與適當的二價陽離子，優選鈣或鋅離子在與水不混溶或稍微混溶的有機溶劑和水的混合物中反應，并分離所形成的鹽文檔編號A61P3/06GK102317267SQ201080007820 公開日2012年1月11日 申請日期2010年1月15日 優先權日2009年1月15日專利技術者A·考勞斯, B·沃爾克, E·希波什, F·鮑爾陶, G·希米格, G·科萬因拉克斯, G·魯日奇, I·基拉伊, J·鮑爾科齊, K·納吉 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．制備具有二價陽離子，優選鈣陽離子或鋅陽離子的羅蘇伐他汀［７－［４－（４－氟苯基）－６－異丙基－２－（甲磺酰基－甲基－氨基）－嘧啶－５－基］－（３Ｒ，５Ｓ）－二羥基－庚－６－烯酸］鹽的方法，其特征在于將式（ＩＶ）的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽與二價陽離子，優選鈣或鋅離子在與水不混溶或稍微混溶的溶劑和水的混合物中反應，然后分離所得到的鹽。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：G·科萬因拉克斯，
申請(專利權)人：埃吉斯藥物股份公開有限公司，
類型：發明
國別省市：HU