含加替沙星的水性液體制造技術

公開了包含加替沙星或其藥理學上可接受鹽或加替沙星水合物或藥理學上可接受鹽、磷酸或其鹽和黃原膠，且ｐＨ值不小于５．５且小于７的水性液體。該水性液體具有提高的加替沙星的眼內滲透性。當將至少一種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對羥基苯甲酸酯及其鹽的成分加入至該水性液體中，該水性液體在低溫儲存期間或在冷凍／解凍時該水性液體中沉淀的形成可被防止。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及含加替沙星的水性液體制劑。
技術介紹
加替沙星為新喹諾酮合成的抗微生物劑并顯示出對革蘭氏陽性細菌、厭氧細菌和 支原體(更不用說革蘭氏陰性細菌)的強抗微生物活性，并在眼科領域作為治療細菌性結 膜炎的眼藥水上市。通常當藥物通過滴注給藥時，該藥物的眼內滲透性低。因此，需要具有 提高的藥物眼內滲透性和增強的藥物治療效果的眼藥水。美國專利第4，136，177號公開了作為用于藥物眼內滲透的技術的包含眼科藥 物和黃原膠的水性組合物，還描述了黃原膠增強依可酯(Ecothiopate)的治療效果。由 于在與黃原膠和氟喹諾酮混合時可能會形成沉淀，JP 2003-513046A(對應的美國專利第 6，331，540號)公開了其中通過與水溶性鈣鹽混合來抑制沉淀的形成的技術。美國專利第6，333，045號公開了作為增強藥物角膜滲透性技術的包含低于0. 5w/ 的相對低濃度加替沙星的加替沙星或其鹽和低濃度乙二胺四乙酸鈉的水性液體制劑。此外，美國專利第6，333，045號報道在包含低于0. 5w/V%的相對低濃度加替沙星或其鹽的 水性液體制劑中通過加入乙二胺四乙酸鈉可提高加替沙星的溶解度并防止加替沙星晶體 的沉淀。一些先于美國專利第6，333，045號公布的報道提及通過乙二胺四乙酸鈉的藥 物角膜滲透性依賴于乙二胺四乙酸鈉的濃度，且要求0.5%的相對高濃度乙二胺四乙 酸鈉以增強藥物角膜滲透性(Journal of Pharmaceutical Science, 77 :3-14,1988 ； Investigative Ophthalmology & Visual Science,26 :110-113,1985 ；Experimental Eye Research, 54 :747-757,1992 ；Pharmaceutical Research,12,8 :1146-1150,1995)。此外，還已知有一些報道提及使用乙二胺四乙酸鈉具有例如在滴注后對角膜刺激 的問題(Pharmaceutical Research, 15,8 :1275-1279,1998 ；Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems : 188)。上述文件的公開通過引用結合至本文。專利技術概述本專利技術的一個目的是提高含加替沙星或其藥理學可接受鹽或其水合物的水性液 體制劑的加替沙星的眼內滲透性。本專利技術的另一目的是抑制該水性液體制劑在較低溫度儲存期間和在冷凍和解凍 時沉淀的形成。本專利技術的這些和其他目的以及優勢對于本領域技術人員將因以下描述變得明顯。SP，本專利技術涉及(1)包含加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃原膠的水性液體制劑，其中PH為5. 5或更大且小于7. 0 ；(2)上述(1)中的水性液體制劑，其中該制劑包含0.45至2W/v%游離加替沙星計 的加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物；(3)上述(1)或O)中水性液體制劑，其中該制劑包含至少0. 6W/v%或更多磷酸 或其鹽；(4)上述(1)或O)中水性液體制劑，其中該制劑包含0. 6至1. 9W/v%磷酸或其^rt.；(5)上述(1)至的任一項中的水性液體制劑，其中該制劑還包含氯化鈉；(6)上述(1)至( 的任一項中的水性液體制劑，其中該制劑還包含至少一種選自 煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對羥基苯甲酸酯及其鹽的成分；(7)上述⑴至(6)的任一項中的水性液體制劑，所述制劑為眼藥水；和(8) 一種抑制包含加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃 原膠的pH為5. 5或更大且小于7. 0的水性液體制劑在較低溫度儲存期間和冷凍和解凍時 形成沉淀的方法，該方法包括將至少一種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對羥基苯 甲酸酯及其鹽的成分加入該水性液體制劑中。根據本專利技術，加替沙星的眼內滲透性可通過將磷酸或其鹽和黃原膠添加至包含加 替沙星或其藥學上可接受鹽或其水合物的水性液體制劑中來提高。此外，根據本專利技術，加替沙星的眼內滲透性可通過將磷酸或其鹽和黃原膠添加至 包含游離加替沙星計的加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物例如0. 45至2w/V%， 優選0. 45至1. 5w/v%,特別優選0. 7至1. 2W/V%的水性液體制劑中來提高。此外，根據本專利技術，加替沙星的眼內滲透性可通過添加磷酸或其鹽和黃原膠而不 添加乙二胺四乙酸鈉來提高。此外，根據本專利技術，加替沙星的眼內滲透性可通過將少量乙二胺四乙酸鈉添加至 磷酸或其鹽和黃原膠的配方來提高。此外，根據本專利技術，加替沙星的眼內滲透性可通過將磷酸或其鹽和黃原膠添加至 包含游離加替沙星計的加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物例如0. 45至2w/V%， 優選0. 45至1. 5W/v%，特別優選0. 7至1. 2W/v%的水性液體制劑中而不添加乙二胺四乙 酸鈉來提高。此外，根據本專利技術，加替沙星的眼內滲透性可通過將少量乙二胺四乙酸鈉添加至 磷酸或其鹽和黃原膠在含有游離加替沙星計的加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合 物例如0. 45至2w/v%,優選0. 45至1. 5w/v%,特別優選0. 7至1. 2w/v%的水性液體制劑 中的配方來提高。此外，根據本專利技術，包含加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽 和黃原膠的水性液體制劑在較低溫度儲存期間和冷凍和解凍時沉淀的形成通過將至少一 種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對羥基苯甲酸酯及其鹽的成分加入該水性液體制 劑中而抑制。優選實施方案詳述加替沙星的化學名稱為(士)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲 基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。加替沙星藥理學可接受鹽的實例包括與無機酸(例如鹽酸、硫酸及磷酸)的鹽、與 有機酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的鹽和與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、 鉬和銀的鹽。其水合物的實例包括2/5、1/2、3/2和5水合物。考慮到該藥物制劑的眼內滲透性和穩定性，加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其 水合物在該水性液體制劑中的含量優選0. 45至2W/v%，更優選0. 45至1. 5w/v%,特別優 選0. 7至1. 2W/v%，以游離加替沙星計。磷酸或其鹽的實例包括磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀和磷 酸氫二鉀。其水合物也可使用。其中，磷酸二氫鈉或其水合物為優選。考慮到抑制凍融時沉 淀的產生，磷酸或其鹽在該水性液體制劑中的量為優選至少0. 5W/v%，優選0. 6至3W/v%， 更優選0. 6至2. 2w/v%,還更優選0. 6至1. 9w/v%,特別優選0. 7至1. 6w/v%0黃原膠的平均分子量通常為100，000至50，000, 000,優選200，000至 20，000, 000，特別優選1，000, 000至10，000, 000。黃原膠的量通常為約0. 1至0. 5w/v%。在該水性液體制劑中氯化鈉的量為優選0. 2W/v%或更多，更優選0. 2至1. 8w/ ，還更優選0. 2至lw/v%。該水性液體制劑的pH通常為5. 5或更大且小于7，優選5. 6至6.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包含加替沙星或其藥理學上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃原膠的水性液體制劑，其中其ｐＨ為５．５或更大且小于７．０。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：澤嗣郎，
申請(專利權)人：杏林制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：JP