本發(fā)明專利技術(shù)涉及式（Ｉ）化合物及其藥用鹽和酯，其中Ｒ１－Ｒ４在詳細(xì)描述的說明書和權(quán)利要求書中定義。另外，本發(fā)明專利技術(shù)涉及制備和使用式Ｉ化合物以及含有這樣的化合物的藥物組合物的方法。式Ｉ化合物是ＣＲＴＨ２受體的拮抗劑并且可用于治療與該受體有關(guān)的疾病和病癥如哮喘。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】取代的氨基四氫化萘本專利技術(shù)涉及新的取代的(5-氨基-5，6，7，8-四氫-萘基氧基)-乙酸類，它們 的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要前列腺素類激素并且已經(jīng)牽 連于變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)理。在T-輔助(T-helper)型細(xì)胞 (CRTH2)上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-同源分子是前列腺素&受體中的一種并且在涉及變 應(yīng)性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞如T輔助2型(Th2)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞上表達(dá)(Nagata 等，F(xiàn)EBS Lett 459 195-199，1999)。已經(jīng)顯示介導(dǎo)Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的 PGD2-刺激的趨化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介導(dǎo)嗜酸性 粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，誘 導(dǎo)Th2細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高組胺由嗜 堿細(xì)胞的釋放(Yoshimura-Uchiyama 等，Clin Exp Allergy 34:1沘3_1四0)。編碼 CRTH2 的基因的序列變體，這些變體不同地影響其mRNA穩(wěn)定性，顯示出與哮喘有關(guān)(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞的數(shù)量增加已經(jīng)與特應(yīng)性皮炎 的嚴(yán)重性相關(guān)聯(lián)(Cosmi 等，Eur J Immunol 30,2972-2979,2000) 這些發(fā)現(xiàn)表明，CRTH2 在變應(yīng)性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認(rèn)為可用于治療病癥如哮喘、變應(yīng)性 炎癥、COPD和特應(yīng)性皮炎。本專利技術(shù)涉及式I化合物權(quán)利要求1.式I化合物2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是被兩個(gè)取代基取代的苯基，所 述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組(1)鹵素，和( 任選被鹵素取代的低級(jí)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是被兩個(gè)取代基取代的苯基，所 述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組(1)氟；(2)氯；(3)溴；(4)低級(jí)烷基；(5)低級(jí)烷酰基；(6)低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基或低級(jí)烷基磺酰基；(7)低級(jí)環(huán)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基亞磺酰基或低級(jí)環(huán)烷基磺酰基；(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和(9)1，1-二氟乙基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是被兩個(gè)取代基取代的苯基，所 述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組(1)氟；(2)氯；(3)溴；(4)甲基；(5)乙基；(6)丙基或異丙基；(7)丁基，仲丁基或叔丁基；(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和(9)1，1-二氟乙基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是被兩個(gè)取代基取代的苯基，所 述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組(1)氟；(2)氯；(3)溴；和(4)三氟甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是被一個(gè)取代基取代的吡啶，所 述取代基選自由以下組成的組(1)鹵素；(2)任選被鹵素取代的低級(jí)烷基；和(3)苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任選被低級(jí)烷基取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是被苯基取代的吡啶，其中所述 的苯基任選被低級(jí)烷基取代。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫，氟，氯，溴，甲氧基或苯基， 并且R2是氧，氟，氯，甲基，乙基，丙基或異丙基；條件是R1和R2不同時(shí)是氫。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫，氟，氯或溴，并且R2是氧， 氟，氯，或甲基，乙基或異丙基；條件是R1和R2不同時(shí)是氫。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2中的至少一個(gè)是氟，氯或溴。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是氟或氯。14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是在苯環(huán)上的3位和5位被兩個(gè)取代基取代的苯基， 其中所述位置在下面式IC中顯示，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組(1)鹵素，(2) 任選被鹵素取代的低級(jí)烷基，⑶低級(jí)烷酰基；(4)低級(jí)烷氧基；(5)低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基 亞磺酰基或低級(jí)烷基磺酰基和(6)低級(jí)環(huán)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基亞磺酰基或低級(jí)環(huán)烷基磺酰 基15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1是氟或氯；R2是氫或氟；R3是氫；并且所述苯環(huán)在如 式IC中所示的3位和5位被取代，其中取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組氟，溴或三氟甲基。16.權(quán)利要求14的化合物，其中R1是氟或氯；R2是氫或氟；R3是氫；并且所述苯環(huán)在3 位和5位被三氟甲基取代。17.權(quán)利要求1的化合物，其是如式IA中所畫的00-對(duì)映體18.權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下化合物組成的組-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；5-(3,5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基]-乙酸；-乙酸；-乙酸； 5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)_2，3- 二氯-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；-乙酸； -乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸; -乙酸；-乙酸；-乙酸；和-乙酸。19.權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下化合物組成的組-乙酸；-乙-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3_ 二氟-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基]-乙酸；-乙酸； -乙酸； -乙酸； -乙酸； {2,3- 二氟-5--5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{3-氟-5-_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基}-乙酸；{3-氯-5-_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸； {3-氯-2-氟-5--5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；-乙酸； -乙酸； {2-氟-5-_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基}-乙酸；-乙酸； -乙酸;和-乙酸。20.權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下化合物組成的組-乙酸；{5---2-甲基-5，6，7，丨四氫-萘-1--基氧基}_乙酸；{5---2-乙基-5，6，7」四氫-萘-1--基氧基}_乙酸；{5---3-氯_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5--3-氯-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{3-氯-5--5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5---2，3-二 氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5---3-氯-2--甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{3--氯-5--2-氟-5，6，7’，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{3--氯-5-K2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-ι-基氧基}-乙Bc ； {3--氯-5--2-氟-5，6，7’，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{5---3-本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其藥用鹽或酯，其中： Ｒ↑［１］是氫，鹵素，甲氧基或苯基；并且Ｒ↑［２］是氫，氟，氯或烷基；條件是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同時(shí)是氫； Ｒ↑［３］是氫或甲基；并且 Ｒ↑［４］是苯基或吡啶，其被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組： （１）鹵素； （２）任選被鹵素取代的低級(jí)烷基， （３）低級(jí)烷酰基； （４）低級(jí)烷氧基； （５）低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基或低級(jí)烷基磺酰基； （６）低級(jí)環(huán)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基亞磺酰基或低級(jí)環(huán)烷基磺酰基；和 （７）苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任選被低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)環(huán)烷硫基或低級(jí)環(huán)烷基磺酰基取代。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：費(fèi)利伯茲·菲羅厄茲尼亞，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：霍夫曼拉羅奇有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH
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