本發明專利技術涉及新的哌嗪衍生物；它們的制備方法；含有所述衍生物的藥物組合物；和所述衍生物在治療疾病的療法中的用途，對于所述的疾病，阻斷Ｃａｖ２．２鈣通道是有益的。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用作CAV2. 2鈣通道調節劑的脈嗪衍生物本專利技術涉及新哌嗪衍生物；它們的制備方法；含有所述衍生物的藥物組合物；和 所述衍生物在治療疾病的療法中的用途，對于所述的疾病，阻斷Cav2. 2鈣通道是有益的。脊髓的背側角中的突觸前Cav2. 2 (N-型)電壓門控鈣通道調節關鍵的促傷害感受 的(pro-nocic印tive)神經遞質(例如谷氨酸鹽、P物質(SP)和降鈣素-基因-相關肽 (CGRP))的釋放，表明了 Cav2. 2鈣通道阻斷劑作為鎮痛藥的潛在治療用途。從雞心螺(cone snails)的毒液中分離出來的肽類ω -芋螺毒素已表明對Cav2. 2 鈣通道具有選擇性，并能阻斷脊髓中SP的釋放(Smith等人，(2002)Pain,96 :119_127)。 而且，還表明它們在慢性疼痛動物模型中在鞘內施藥后具有抗傷害感受作用(Bowersox 等 人’ (1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,279 1243-1249 ；Smith等人，(2002)，同上)，并且還已表明它們在臨床使用中、特別是在神經 性疼痛的治療中為有效的鎮痛藥(Brose等人，(1997)Clinical Journal of Pain, 13 256-259)。此外，已表明Cav2. 2鈣通道對正常神經元功能是重要的(Winquist等人，(2005) Biochemical Pharmacology，70 :489_499)。因此，目的在于鑒別優選在神經元興奮性增加 的情況下阻斷Cav2. 2的新分子，所謂的使用依賴性阻斷劑，如在慢性疼痛綜合征的情況中。WO 2007/111921 (Amgen Inc)描述了一系列二氮雜雜環酰胺衍生物，并表明其可 用于治療糖尿病、肥胖和相關的疾病和病癥。DE 10155684(Bayer AG)描述了一系列作為抗 生素的2-脲基]噻唑類。WO 2008/024284(Merck & Co)描述了 一系列作為大麻素-1 (CBl)受體調節劑的磺酰基化哌嗪類，并表明其可用于治療例如精神 病、認知障礙和阿爾茨海默氏病。本專利技術提供能夠阻斷這些Cav2. 2鈣通道的化合物。在第一個方面，提供了用于治療的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中權利要求1.用于治療的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自CV4烷基、C"烷 氧基、氰基和NRlaRlb。3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自CV4烷基和CV4烷氧基。4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自甲基和甲氧基。5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自2-甲基、6-甲 基、2-甲氧基和6-甲氧基。6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為2-甲基。7.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為NRlaRlb且Rla和Rlb 獨立地選自氫和Cy烷基，或Rla和R"3與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環。8.根據權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla和Rlb為CV4烷基， 或Rla和R"3與它們所連接的氮原子一起形成4元或5元雜環。9.根據權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla和Rlb為CV4烷基， 或Rla和R"3與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或氮雜環丁基環。10.根據權利要求9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla和Rlb為Cy烷基。11.根據權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla和Rlb選自甲基和乙基。12.根據權利要求1-11中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中η為0或1。13.根據權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中η為1。14.根據權利要求1-13中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基。15.根據權利要求14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基且m為1。16.根據權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為式(Ia)化合 物或其藥學上可接受的鹽，17.根據權利要求16的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為式(Ib)化合 物或其藥學上可接受的鹽，18.根據權利要求1-17中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為 (V4鹵代烷基或CV4鹵代烷氧基。19.根據權利要求18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。20.根據權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫 或甲基。21.根據權利要求20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫。22.根據權利要求1-21中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5和R6 獨立地選自氫和Cy鹵代烷基。23.根據權利要求22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5和R6獨立地選自 氫和三氟甲基，特別是R5和R6為氫。24.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其為下式的甲 基-1--4-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其藥學上 可接受的鹽，25.根據權利要求I-M中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療疼痛。26.根據權利要求I-M中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于 治療疼痛的藥物中的用途。27.在有需要的人中治療疼痛的方法，該方法包括向所述的人施用治療有效量的根據 權利要求1- 中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。28.藥物組合物，該藥物組合物包含(a)根據權利要求I-M中任意一項所述的化合物 或其藥學上可接受的鹽和(b)藥學上可接受的賦形劑。29.式(I)化合物或其鹽30.根據權利要求四所述的化合物或其鹽，其為下式的甲基-1-K2-甲 基-3-吡啶基)羰基]-4-{磺酰基}哌嗪或其鹽，全文摘要本專利技術涉及新的哌嗪衍生物；它們的制備方法；含有所述衍生物的藥物組合物；和所述衍生物在治療疾病的療法中的用途，對于所述的疾病，阻斷Cav2.2鈣通道是有益的。文檔編號A61K31/44GK102099337SQ200980127788 公開日2011年6月15日 申請日期2009年7月15日 優先權日2008年7月17日專利技術者A·P·克里德蘭德, A·坎貝爾, J·P·希爾, L·W·帕格, N·H·尼科爾森, P·J·比斯維克, R·J·格立夫, S·維萊 申請人:會聚制藥有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
用于治療的式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：＊＊＊（Ⅰ）ｍ和ｎ獨立地選自０、１和２；當存在時，每個Ｒ↑［１］獨立地選自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［３－６］環烷基、氰基、ＮＲ↑［１ａ］Ｒ↑［１ｂ］和鹵素；Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］獨立地選自氫、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－６］環烷基和４－６元雜環基；或Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］與它們所連接的氮原子一起形成４－６元雜環；當存在時，每個Ｒ↑［２］為Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］為氫、鹵素、氰基、Ｃ↓［１－４］鹵代烷基或Ｃ↓［１－４］鹵代烷氧基；Ｒ↑［４］為氫或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［５］為氫、鹵素、氰基、Ｃ↓［１－４］鹵代烷基或Ｃ↓［１－４］鹵代烷氧基；Ｒ↑［６］為氫、鹵素、氰基、Ｃ↓［１－４］鹵代烷基或Ｃ↓［１－４］鹵代烷氧基；且Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中至少１個為氫以外的基團。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：P·J·比斯維克，
申請(專利權)人：會聚制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：GB
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