用于治療革蘭氏陽性菌感染的抗菌聯合治療制造技術

本申請描述了一種包含具有治療活性的咪唑、其衍生物以及針對細菌細胞表面的活性劑的組合物，其中所述活性劑選自由粘菌素、乳酸鏈球菌肽、Ｄ－環絲氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、磷霉素二鈉和多粘菌素Ｂ以及它們的衍生物中的一種或多種所組成的組。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術提供一種包含具有治療活性的咪唑以及細菌細胞膜或細胞壁活性劑或其 衍生物或其代謝產物的協同組合的產品，以作為用于治療由革蘭氏陽性菌引起或造成的感 染的組合制劑。
技術介紹
在人類和獸醫學中，革蘭氏陽性菌都是非常重要的致病菌，所述革蘭氏陽性菌例 如為葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)和梭狀芽胞桿菌(Clostridia)。在 美國，1995年至1998年間，60%的醫源性血液感染都與革蘭氏陽性菌有關。這個比例正持 續增加。革蘭氏陽性菌的抗生素耐受性的產生使得治療變得復雜，并且可能導致發病率和 死亡率的增加。細菌的抗生素耐受性是由于在人類醫學和畜牧業中大量使用這些藥物、亂開處 方、以及患者不遵守治療方案而導致的。用于治療這些耐藥性微生物(特別是革蘭氏陽性 菌)的治療方案越來越受限制。耐藥性微生物的擴散和耐藥性基因在細菌之間的傳播加劇 了抗生素耐受性的問題。耐抗生素性的產生和擴散對成功治療細菌感染構成的威脅是在醫 療保健和獸醫學中最重要的問題之一。葡萄球菌葡萄球菌是造成嚴重的醫療相關性感染(HAI)的主要原因。尤其值得關注的是葡 萄球菌屬菌株對抗生素(如甲氧西林(甲氧苯青霉素))產生或獲得了不同程度的耐受性。 這些難以治療的生物體通常已知的有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表 皮葡萄球菌(MRSE)。約80%的自器械相關性感染中分離得到的表皮葡萄球菌具有甲氧西 林耐受性(MRSE)，以及多重耐藥性。表皮葡萄球菌對多種抗生素的耐受性以及在惰性表面 形成生物膜的能力使得治療由這些生物體引起的感染變得更具挑戰性。在美國，超過50%的金黃色葡萄球菌臨床分離物對β-內酰胺甲氧西林具有 耐藥性(NNIS，2004)。同樣，近年來，關于動物中耐甲氧西林性金黃色葡萄球菌(MRSA) 的報告也越來越多(0' Mahony等，2005)；已經從狗、貓、牛、羊、雞、兔以及馬中分離出 MRSA(Devriese 和 Hommez, 1975 ；Hartmann 等，1997 ；Pak 等，1999 ；Tomlin 等，1999 ；Lee, 2003 ；Goni 等，2004 和 Weese 2004)。在人類和獸類醫學中，細菌生物膜(其是包被在自身產生的聚合物基質內并且附 著于惰性或活性表面的細菌細胞的結構性群體(Costerton等，1999))是重要的問題。在畜 牧業中，細菌生物膜能夠在家禽加工設備中生長(ArnOld&Silvers，2000)，并且可能導致對 感染有金黃色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治療失敗(Melchior等，2006)。在人類醫療保健 中，已經證明，細菌生物膜在包括骨科植入物在內的多種醫療設施中克隆定殖(Bahna等， 2007)。在英國，35%的髖關節假體感染由金黃色葡萄球菌所造成，從而導致膿毒性松動、骨 折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA與使用矯形設施的關聯性是非常棘手的問 題，這是因為除了該生物體能夠逃避免疫系統(由生物膜生長期產生)之外，其耐藥譜也增大，因此，往往導致需要除掉被污染的設施，給患者造成進一步的創傷并且增加醫療成本。 通常，MRSA的定殖是產生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人體內定殖或在諸如醫療設 施等表面上的定殖的水平的措施可降低醫療設備內感染的擴散。在葡萄球菌中產生的甲氧西林耐受性不僅讓所有目前可用的β -內酰胺類抗生 素無法使用，而且還通常與對多種類別的藥物的耐受性有關。藥物靶位的改變使得葡萄球菌(staphylcocci)對甲氧西林產生耐藥性。諸如甲 氧西林等內酰胺類抗生素通過結合并且抑制被稱為“青霉素結合蛋白”的蛋白而作用 于敏感菌株。這些蛋白之中的一種(ΡΒΡ2')的改變，使得內酰胺類藥物不易與之結 合，則葡萄球菌對甲氧西林產生耐藥性。這隨后會導致細菌對目前可用的所有β-內酰胺 類藥物產生耐藥性。MRSA和MRSE感染可以用諸如萬古霉素等糖肽類藥物進行治療。MRSA 和MRSE患病率的上升以及腸球菌對氨基糖苷和氨芐西林產生高的耐藥水平，使得對萬古 霉素的依賴性增加。這會促使產生耐萬古霉素的病原體。特別值得注意的是俗稱為萬古霉 素中度敏感金黃色葡萄球菌(VISA)和萬古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它 們都是多重耐藥性細菌并且難以治療。VISA和VRSA的出現意味著目前的抗生素可能對諸 如心內膜炎、菌血癥和骨髓炎等人體感染的治療是無效的。給MRSA反復感染的患者施用萬古霉素導致出現VISA或VRSA菌株的風險增加。在 美國，絕大多數VISA感染都發生于經萬古霉素治療的MRSA反復感染的患者中(Appelbaum， 2006)。雖然大幅度減少使用諸如萬古霉素等糖肽類藥物能夠降低VISA和VRSA的出現和 擴散，但是如果不采用不促使出現多重耐藥性的替代化合物，這也是不實際的。梭狀芽胞桿菌梭狀芽胞桿菌為多重耐藥性革蘭氏陽性菌，其正成為目前為止最難以治療的醫療 相關感染之一。在難辨梭狀芽胞桿菌(ClostridiumdifTiciIe)相關性腹瀉(CDAD)的產生 過程中，施用廣譜抗生素(例如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素和頭孢菌素類)起到了重要的作 用。據認為，難辨梭狀芽胞桿菌的基因組存在的大量可移動的遺傳因子是在該物種中觀察 到多重耐藥性的原因。廣譜抗生素的使用減少了腸道內的細菌定殖，使得難辨梭狀芽胞桿 菌過度生長。難辨梭狀芽胞桿菌存活能力很強；通過形成孢子，其能在溫度、乙醇和抗生素 構成的苛刻條件中存活下來，因此非常難治。在治療難辨梭狀芽胞桿菌時面臨的一個關鍵 性的問題是其能夠形成具有高度耐藥性的孢子。這樣，抗生素治療通常會抑制快速生長的 梭狀芽胞桿菌細胞，但不會抑制有生長力的孢子。在經過治療后，這些孢子仍會留在哺乳動 物的腸道中，并且之后能夠萌發，從而導致新的難辨梭狀芽胞桿菌感染。目前可選擇用來治 療難辨梭狀芽胞桿菌感染的抗生素是甲硝嗶，當甲硝嗶無效時則選擇萬古霉素。但是，這兩 種藥物均不能抑制梭狀芽胞桿菌的孢子的生長，因此，在經過治療后，難辨梭狀芽胞桿菌感 染的復發率估計為所有案例的55%左右。最初，口服萬古霉素曾是治療CDAD的首選藥物，但是由于其存在促進和選擇耐萬 古霉素的腸道菌群(例如腸球菌)的風險，因此僅在首輪治療(即甲硝唑)無效的情況下才 建議使用萬古霉素。最近關于難辨梭狀芽胞桿菌分離物對萬古霉素和甲硝唑的耐受性也有 報道，而且已經顯示出這些藥劑的使用增加了受感染患者糞便中耐萬古霉素腸球菌(VRE) 的密度。總之，在設計新的用于治療梭狀芽胞桿菌的治療劑時，需要考慮以下三個關鍵因素1.該藥物必須能夠殺死快速生長的多重耐藥性梭狀芽胞桿菌，以使患者的病情有 效緩解；2.該藥物必須能夠阻止梭狀芽胞桿菌孢子的生長，從而最大程度地降低復發的可 能性；3.優選不會促進萬古霉素耐藥性擴散的藥物。腸球菌近年來，耐萬古霉素腸球菌(VRE)的產生是一個重大問題。腸球菌一度被視為 人類和動物腸道菌群中的無害寄居菌，但是現在其獲得了對多類抗生素的耐藥性，包括可 最后選擇的藥物-萬古霉素也產生了耐受性。在美國，表現出萬古霉素耐藥性的屎腸球菌 (Enterococcu本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．一種組合物，包含具有治療活性的咪唑、其衍生物以及針對細菌細胞表面的活性劑，其中所述活性劑選自由粘菌素、乳酸鏈球菌肽、Ｄ－環絲氨酸、磷霉素和多粘菌素Ｂ以及它們的衍生物中的一種或多種所組成的組。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：馬爾科姆·菲利普·揚，
申請(專利權)人：e生物有限公司，
類型：發明
國別省市：GB