本發明專利技術化合物及其藥學上可接受的組合物是有用的包括囊性纖維化跨膜轉導調節因子（“ＣＦＴＲ”）的ＡＴＰ－結合盒（“ＡＢＣ”）轉運蛋白或其片段的調節劑。本發明專利技術還涉及使用本發明專利技術化合物治療ＡＢＣ轉運蛋白介導的疾病的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及包括囊性纖維化跨膜轉導調節因子(“CFTR”)的ATP-結合盒(“ABC”) 轉運蛋白或其片段的調節劑、其組合物和應用方法。本專利技術還涉及使用此類調節劑治療ABC 轉運蛋白介導的疾病的方法。
技術介紹
ABC轉運蛋白是調節轉運大多數藥物、潛在的毒性藥物和異生素以及陰離子的膜轉運蛋白的蛋白家族。ABC轉運蛋白是結合和利用細胞三磷酸腺苷(ATP)作為其特殊活性的同源膜蛋白。一些這樣的轉運蛋白被發現作為多藥抗性蛋白(如MDRI-P糖蛋白質或多藥抗性蛋白，MRPI)，使惡性癌細胞對化療藥物產生抵抗。迄今為止，已經鑒定出48種ABC 轉運蛋白并基于它們的序列特征和功效將它們分成7個家族。ABC轉運蛋白調節體內多種重要的生理作用并且提供對于有害環境的化合物的防御。因此，它們表現為重要的潛在藥物標靶，以治療與轉運蛋白缺陷相關的疾病，阻止藥物轉運出靶細胞和干預其中調節ABC轉運蛋白活性可為有益的其它疾病。通常與疾病相關的ABC轉運蛋白家族的一個成員是cAMP/ATP-介導的陰離子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮細胞的多種細胞類型中表達，在那里它調節陰離子跨膜流動，以及其它離子通道和蛋白質的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常功能對于維持電解質周身轉運，包括在呼吸和消化組織的轉運是重要的。CFTR由約1480個氨基酸組成，其編碼細胞膜上形成跨膜區域的串聯重復(tandem repeat)的蛋白質，每一個含六個跨膜螺旋區和一個核苷酸結合域。兩個跨膜域由具有調節通道活性和細胞運輸的多重磷酸化位點的大的、極性的、調節性的(R)-域連接。已對編碼CFTR的基因進行鑒定和測序(見Gregory，R. J.等(1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等(1990) Nature 347:358-362)、(Riordan, J. R.等(1989) Science M5 :1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變生產囊性纖維化(“CF”)，此為人最常致命的遺傳性疾病。在美國，約每2，500個嬰兒中有一個受到囊性纖維化的侵襲。在全美人口中，多至1000萬人攜帶有缺陷的基因的單拷貝而沒有明顯的疾病表現。與此形成對照的是，具有CF相關基因的雙拷貝的人罹患CF的衰弱和致命表現，包括慢性肺病。在患有囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內源性表達的CFTR的突變導致減少頂端陰離子分泌，引起離子和液體轉運失衡。作為結果的陰離子轉運減少，引起粘液在肺中聚集的增加和隨后伴隨的微生物感染，最終引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者還典型地罹患胃腸疾病和胰腺機能不全，一旦放任不予治療，將導致死亡。另外，多數患囊性纖維化的男性無生育能力，并且患囊性纖維化的女性的生育能力降低。與CF相關基因的雙拷貝的嚴重影響形成對照的是，具有CF相關基因的單拷貝的人表現出對于霍亂和由腹瀉導致的脫水的抵抗增強一或許解釋為CF基因在人群中具有相當高的頻率。CF染色體的CFTR基因的序列分析已經揭示了多種疾病發生突變(Cutting， G. R.等(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ.等(1990)Cell 61 :863 :870 ；以及 Kerem, B-S.等(1989)kience 245:1073-1080; Kerem，B-S 等(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已經鑒定了引起CF基因的突變的>1000種疾病(http://www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最普遍的突變是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被稱為AF508-CFTR。此突變發生在約70%的囊性纖維化病例中并且與嚴重疾病有關。AF508_CFTR中第508位殘基的缺失阻止新生的蛋白質正確地折疊。此導致抑制突變體蛋白出ER和通過質膜。作為結果，存在于膜上的通道數量比在表達野生型CFTR 的細胞中的觀察到的大大減少。除了減少通行，該突變還導致通道門控缺失。膜中通道數量的減少和門控的缺失一起導致陰離子轉運通過上皮減少，引起離子和液體轉運缺陷。 (Quinton, P.M. (1990)，FASEB J. 4 :2709-2727)。然而，研究顯示，盡管少于野生型 CFTR， 膜中 Δ F508-CFTR 數量的減少是功能性的。(Dalemans 等(1991)，Nature Lond. 354 526-528 ；Denning 等，同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除了 Δ F508-CFTR，其它引起導致通行、合成和/或通道門控缺失的CFTR突變的疾病，可通過向上或向下調節以改變陰離子分泌并改變疾病進程和/或嚴重程度。雖然CFTR轉運除了陰離子之外的多種分子，清楚的是此作用(陰離子的轉運)表示轉運離子和水通過上皮細胞的重要機制中的一個要素。另外的要素包括上皮Na+通道、 ENaC,Na+/2Cl7K+輔助-轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，負責將氯攝取入細胞內。這些要素共同作用通過它們的在細胞中的選擇性表達和定位，實現通過上皮細胞的定向轉運。通過存在于頂端膜的ENaC和CFTR的協調的活性以及在細胞基底面表達的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，發生氯吸收。從管腔側繼發性主動轉運氯導致細胞內氯聚集，此然后可經由Cl_通道被動離開細胞，產生矢量轉運。Na+/2C17K+輔助-轉運蛋白、 Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔側的排列協調經由在管腔側的 CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身進行主動轉運，其流過上皮依賴于由鈉和氯的大量流動產生的微小的透過上皮的滲透梯度。除了囊性纖維化，CFTR活性的調節可對不是直接由CFTR突變引起的其它疾病有益，所述疾病為諸如分泌性疾病和其它由CFTR介導的蛋白質折疊疾病。這些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和SjSgrens’ s綜合征。COPD以進行性且不完全可逆的氣流受限為特征。氣流受限是由于粘液過度分泌、 肺氣腫和細支氣管炎。突變體或野生型CFTR的激活劑對在COPD中常見的粘液過度分泌和減弱的粘液纖毛清除功能提供可能的治療。具體是，增加陰離子通過CFTR的分泌可促進液體轉運進入氣道表面液體以使粘液水合并且使纖毛流體粘性最優化。此將導致纖毛清除功能增強并且減輕與COPD相關的癥狀。干眼病以淚液產生減少以及淚膜脂質、蛋白和粘蛋白特性不正常為特征。干眼有許多原因，其中的一些包括年齡、準分子激光(Lasik)眼科手術、關節炎、藥物治療、化學/熱燒傷、過敏和疾病，諸如囊性纖維化和SjSgrens’ s綜合征。經由CFTR增加陰離子分泌將促進液體從角膜內皮細胞和眼周圍的分泌腺轉運以增加角膜水合。此將有助于減輕干眼病相關癥狀。SjSgrens’ s綜合征是自身免疫性疾病，其中免疫系統侵襲全身產生水份的腺體(moisture-producing glands)，包括眼、口、皮膚、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
選自下式的化合物：和。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：SSH魯亞，
申請(專利權)人：弗特克斯藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：US
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