鈣離子通道調節劑及其用途制造技術

根據下式（Ｉ）的化合物和鹽：其是Ｃａｖｘ通道阻斷劑，可用于治療包括疼痛在內的多種病癥。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及離子通道調節劑，更具體是抑制Cav電壓門控的鈣通道的孔形成(α) 亞單位和附屬(Cavi3亞單位)蛋白間相互作用的化合物及其在治療包括疼痛在內的多種 病癥中的用途。
技術介紹
電壓依賴性鈣(Cav)通道引導鈣離子根據膜電壓的變化穿過細胞膜，因此可通過 調節(增加或減少)細胞的電活性調節細胞的興奮性。Cavl. χ通道與骨骼(Cavl. 1)和心臟平滑肌收縮(Cavl. 2)以及神經內分泌釋放 (Cav 1. 3和Cavl. 4)有關。Cav2. χ通道在神經遞質釋放(Cay2. 1和Cav2. 2)和神經元興奮 性控制中(Cav2. 3)是重要的。屬于Cavl. χ和Cav2. χ家族的Cav通道以其活化閾值定義 為高閾值，也分別稱為L-或N-型通道。L-型Cav通道在藥理學上通過其對于二氫吡啶類 的抑制敏感性定義。屬于Cav3.x類的Cav通道(Cav3. 1, Cav3. 2, Cav3. 3)在低的多的膜電 壓下活化，定義為低閾值或T型鈣通道。Cav通道包括α 1亞單位，其形成通道的孔區域，Ca2+可從其中通過。有關家族 (Cavl. χ Cav2. χ Cav3. χ)間α 1亞單位保守的跨膜和孔結構域同一性低于40%，但在 一個家族內同一性超過70%，這導致難以鑒定可在藥理學上區分這些相關的Cav通道亞型 的化合物。Cav通道β亞單位(Cav β )是與Cav通道α 1亞單位內源性相關的胞內蛋白，其 精細調節Cav通道的多種功能和電生理學/動力學性質\已有十種不同基因編碼電壓門控 Cav通道α 1亞單位“。迄今為止，已顯示Cav β亞單位(Cav β 1，Cav β 2，Cav β 3，Cav β 4) 具有相互作用，并能調節Cavl. χ, Cav2. χ和Cav3. χ通道的功能活性"^’ν’ν 。Cav^亞單位的主要功能包括改變活化閾值和活化和失活的動力學，以及調節 Cav α 亞單位向細胞膜的運輸。組合的α-β相互作用的主要效果依賴于這兩種蛋白各自 的性質，因此將一種類型的Cav α亞單位與任一種β (1-4)亞單位組合將導致對通道功能 性表達和動力學的不同影響。因此，β亞單位可能是最終Cav電流調節的另一來源。哺乳動物的同源Cav通道α亞單位O^avl. x，Cav2. χ和Cav3. χ)由四個同源結構 域組成，各自包含6個跨膜片段。這些結構域可形成跨細胞質膜的四聚體蛋白復合物，從而 允許鈣離子通過。這些Cav通道的四聚體蛋白復合物構成離子通道孔形成結構域。由跨膜Cav2通道亞單位四聚體組成的功能性鈣通道可與細胞質附屬(Cav β )蛋 白相關并受其調控，所述附屬蛋白能調節離子通道孔形成結構域的功能(綜述參見vii)。Cav β亞單位通過位于孔形成α -1亞單位結構域I和II之間的α相互作用結構 域(AID)與Cav通道α 1亞單位結合。Cav β亞單位與AID的結合可增加Cav通道到細胞 膜的運輸并調節Cav電流的動力學。Cav2.2通道和疼痛Cav2. 2鈣通道，也稱為N-型通道，位于神經末稍樹突和神經內分泌細胞，與神經遞質釋放有關vm。已有確鑿證據表明其與疼痛有關。ω-Conotoxin-GVIA，一種特異性的 Cav2. 2肽阻斷劑能阻斷背角神經元的電誘發反應，其在神經受損的大鼠中進一步增強\ 此外，ω-conotoxin-GVIA對N-型鈣通道的阻斷還消除了受傷誘導的第二痛覺(wind-up) 以及治療后現象(post-discharge phenomena)。這表明神經損傷導致N-型鈣通道開放頻 率增加或通道數增加。這些通道的阻斷預期將減少神經損傷后增強的興奮性神經遞質釋 放，由此抑制增強的疼痛感。神經元性Cav2. 2通道可結合任何Cav β亞單位，而心臟鈣電流是Cavl. 2型，并且 其活性顯示被Cav β 2蛋白調節x。Cav2. 2和Cav β 2的存在在嗜鉻細胞中產生非失活電流， 而Cav2. 2與Cav β 3的結合產生失活電流。Cav2. 2顯示優先與Cav β 3共集中，因為在兔腦 中，ω -conotoxin-GVIA結合位點由Cav β 3的抗體免疫沉淀xi。缺乏N-型Cav β 3亞單位 的小鼠顯示Cav2. 2通道水平下降，與野生型比較時炎性疼痛的敏感性改變xii。此外，Cay β 3亞單位超極化活化的電壓依賴的同時超極化Cav2. 2通道穩態失活 的電壓依賴性xm ’xiv。這些通道位于脊髓背角中傷害性神經元的突觸前末端，其調節關鍵前 傷害性神經遞質例如谷氨酸鹽和P物質的釋放。與之一致，N-型通道的選擇性阻斷可用于 改善慢性疼痛xv。慢性疼痛的一個實例是帶狀皰疹后神經痛(PHN)，通常定義為在帶狀皰疹 相關皮疹消失后超過1個月的持續疼痛xvi。帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)引起， 可在原始感染消退后在顱或脊神經的背根神經節中持續數年。ω-conotoxin-MVIIA的合 成類似物I3RIALT對PHN、假性肢痛和耐受阿片樣物質的HIV相關神經性疼痛患者是有效的xvii。已描述了認為可通過作用于輔助蛋白、減少鈣流興奮性過度抑制慢性疼痛的化合 物。普瑞巴林于2004年12月30日獲得了藥品和食品管理局(FDA)批準，用于治療糖尿病 性周圍神經病變(DPN)和PHN相關的神經性疼痛。而且，普瑞巴林被批準用于局部癲癇發 作的成年患者的輔助治療xviii’xix。普瑞巴林在結構上與加巴噴丁(Neurontin^Pfizer) 相關。這些化合物被認為能通過與另一附屬亞單位(稱為CI2-δ)作用而減少Cav2通道 亞單位的運輸。普瑞巴林與α2-δ電壓門控鈣通道的結合親和性比加巴噴丁高6倍χχ。廠 商聲稱50mg普瑞巴林約等于300mg加巴噴丁。不同于經典的孔形成結構域阻斷劑，普瑞巴 林和加巴噴丁在不完全阻斷鈣通道的情況下改變通道功能，從而不改變全身血壓和冠狀動 脈血流變化。Cav2. 2通道和下泌尿道障礙膀胱過度活動不符合醫學需求。膀胱過度活動的癥狀包括尿頻、尿急、夜尿癥(由 于需要排尿而打亂夜間睡眠)和由于突發和不能停止的排尿需求導致的意外尿失禁(欲望 性尿失禁)增加。欲望性尿失禁通常與逼尿肌(收縮排空膀胱的膀胱平滑肌)過度活動有 關。對于膀胱過度活動沒有單一的病因學。在多種障礙例如中風、帕金森病、糖尿病、多發 性硬化、外周神經病變或脊髓損傷中發現神經學損傷導致的神經原性膀胱過度活動。在這 些情況下，逼尿肌的過度活動被稱為逼尿肌反射亢進。排尿的生理學機制極為復雜，引起膀胱活動過度的確切機制尚未知曉。膀胱過度 活動可由膀胱感覺神經元的過敏導致，其由炎癥、激素失調、前列腺肥大等產生。由脊髓的 骶區壓碎性損傷或引起對進入脊髓時背根纖維損傷的疾病導致的感覺神經纖維的破壞也 能導致膀胱過度活動。此外，引起傳導信號中斷的脊髓或腦干損傷可導致排尿異常。因此，外周和中樞機制均可導致膀胱過度活動。Carbone等^00 之前報道了加巴噴丁對神經原性逼尿肌過度活動的效應xxi。該 研究顯示使用加巴噴丁治療后具有正效應和尿動力學參數的顯著改善，其建議通過神經原 性和非神經原性的逼尿肌過度活動對照試驗進一步研究該藥物的效果。關于Cav本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．通式（１）代表的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中：Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４獨立地選自氫原子、烷基、羥基烷基、鹵素原子、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羥基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基磺?；被⒎蓟酋；被?、氨基磺?；颓杌?，或Ｒ１至Ｒ４中任兩個在環上相鄰地基團可一起表示基團－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－，其中ｎ是１－３的整數；Ｒ５是氫原子或烷基；Ｒ６是氫原子或烷基；并且Ｘ選自下列基團：（ａ）式ＯＲ７的基團，其中Ｒ７是氫原子或烷基，其任選被選自烷基磺?；榛?、飽和或部分不飽和的雜環基、烷氧基、羧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、鹵素原子和烷氧基羰基的取代基所取代，條件是當Ｒ７是氫或乙基時，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４不能選自氫原子、鹵素原子和烷基；以及（ｂ）式ＮＲ８Ｒ９的基團，其中Ｒ８和Ｒ９與其連接的氮原子一起構成飽和或部分不飽和的雜環，其任選含有至少另一個選自氮、氧和硫原子的雜原子，所述飽和或部分不飽和的雜環任選被一個或多個選自烷基、鹵素原子、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基和羥基的取代基取代，條件是：（ｉ）當Ｒ８和Ｒ９與其連接的氮原子一起構成哌嗪基，并且一個或多個Ｒ１－Ｒ４選自氫原子、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、鹵素原子、烷氧基和烷基時，哌嗪基４位的氮原子不能被烷基取代，（ｉｉ）當Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自為氫原子時，Ｘ不能是未被取代的哌嗪基或未被取代的嗎啉代基，（ｉｉｉ）當Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自為氫原子、Ｒ３選自氫原子、溴原子和羥基時，Ｘ不能是甲氧基，（ｉｖ）當Ｒ２和Ｒ３各自為甲氧基或它們一起表示基團－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－，并且Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自是氫原子時，Ｘ不能是未被取代的哌啶基、未被取代的嗎啉代基、未被取代的吡咯烷基、未被取代的氮雜環庚烷基和未被取代的氮雜環辛烷基，或當Ｒ２和Ｒ３一起表示基團－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－并且Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６各自是氫原子時，Ｘ不能是４－甲基哌嗪基團。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：納瓦茲·穆罕默德·康，
申請(專利權)人：萊克特斯制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：GB