本發明專利技術涉及納米乳劑形式的納米晶體制劑，其包含連續水相和至少一種分散的油相，其中油相包含至少一種兩親脂質和至少一種增溶脂質，且其中水相包含助表面活性劑。本發明專利技術還涉及所述制劑的生產方法和在醫學成像、熱療法或光療法領域中的應用。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】納米晶體納米乳劑本專利技術涉及納米乳劑形式的納米晶體制劑，其應用于生物學和醫藥領域內。本發 明還涉及這些制劑的制備方法及其應用，特別是在醫學成像中的應用。納米晶體，例如發光半導體納米晶體，也稱作量子顆粒或量子點，具有顯著的光化 學和光物理學特性以及良好的穩定性，這意味著其應用在生物學和醫藥領域中是極為有益 的。因此，在大量應用中提出了用納米晶體有利地替代通常使用的有機化合物，例如 特別是在如下應用中-使用氧化鐵納米晶體的磁共振成像(MRI)(Wagner, V.等人，The emerging nanomedicine landscape, Nat Biotechnol. ,2006,24(10) :ρ·1211-12171)；-使用發光半導體納米晶體的熒光成像和光療法(Azzazy，H.Μ. Ε.， Μ. Μ. H. Mansour, and S. C. Kazmierczak, From diagnostics totherapy :prospects of quantum dots, Clinical Biochemistry, 2007,40 :p.917-927)；-熱療法禾口 / 或光學成像(Loo, C.等人，Immunotargetednanoshells for integrated cancer imaging and therapy. NanoLett. , 2005, 5 (4) :p. 709-711) JlKiSi用金 納米晶體的 身寸線(Kim,D.等人,Antibiofouling polymer-coated gold nanoparticles as acontrast agent for in vivo X-ray computed tomography imaging, J. Am. Chem. Soc.，2007，129 :ρ·7661-7665)。這些應用一般涉及對患者給予納米晶體，例如通過注射。因此，必須提供這些穩定 和適合于注射的、特別是生物相容性的納米晶體制劑。在合成后，一般得到有機配體穩定的形式的納米晶體，這使得能夠控制其生長。可 以通過用在一端上對納米晶體表面具有親和力、而在另一端上對水介質具有親和力的雙功 能配體替代所述配體，從而在生物相容性水介質中增溶納米晶體。然而，得到的水性制劑仍然不穩定。實際上，配體與存在于介質中的其他分子競爭 且ρΗ、溫度或乃至存在的氧的任意改變都可能使溶液不穩定并且導致納米晶體絮凝。就這 些納米晶體而言，還觀察到不需要的蛋白質或DNA非特異性吸收。最終，納米晶體的內在特 性可以在這種類型的制劑中變性，例如影響發光半導體納米晶體的量子收率。為了更好地穩定納米晶體和保護其特性，建議將它們包囊在不同系統中，例如一 層兩親配體、無機殼或乃至較大的納米系統。因此，Schroeder等人描述了將發光半導體納米晶體包囊在脂質膠束中folate mediated tumor cell uptake of quantum dotsentrapped in lipid nanoparticles, J. Control. Release, 2007，124 :p. 28-340通過在將成分在氯仿中混合后離心、蒸發溶劑和 重新混懸于水中得到納米粒，稱作脂質滴(Iipodots)。就此而言，納米粒的大小分布是極大 的，60-200nm。認為發光半導體納米晶體實際上被包囊在膠束中，然后形成較大的聚集物， 這可以解釋觀察到的熒光明顯受到抑制(-98. 5% )。此外，S.K. Mandal 等人(Langmuir 2005，21，4175-4179)描述了將氧化鐵納米晶體和熒光半導體納米晶體聯合包囊(jointencapsulation)在辛烷納米乳劑中。然而，這種 類型的乳劑因存在辛烷而不是生物相容性的。因此，需要提供適合于生物學和醫藥領域、特別是醫學成像領域中特定需求的納 米晶體制劑。更具體地說，需求生物相容性、穩定和保護納米晶體內在特性的制劑。最終，提供能夠在體內成像或治療區域靶向生物分布的制劑是有益的。本專利技術提出了，將納米晶體包囊在具有特別穩定配方并且僅使用對人體注射批準 的成分制備的納米乳劑的油分散相中。本專利技術的第一個方面還涉及納米乳劑形式的納米晶體制劑，其包含連續的 水相和至少一種分散的油相，其中油相包含至少一種兩親脂質和至少一種增溶脂質 (Solubilising lipid)，且其中水相包含助表面活性劑。納米晶體特別由金屬或氧化物形成并且可以是導體或半導體。本專利技術特別涉及發 光納米晶體。兩親脂質優選是磷脂。增溶脂質有利地包含至少一種脂肪酸甘油酯且優選至少一 種包含12-18個碳原子的飽和脂肪酸甘油酯。此外，納米晶體制劑的油相還可以包含至少 一種油。助表面活性劑優選包含至少一種環氧乙烷單元或環氧乙烷和環氧丙烷單元形成 的鏈。助表面活性劑有利地選自共軛化合物聚乙二醇/磷脂酰乙醇胺(PEG/PE)、脂肪酸和 聚乙二醇醚類和脂肪酸和聚乙二醇酯類，和環氧乙烷和環氧丙烷嵌段共聚物。根據一個實施方案，納米晶體制劑包含官能化的分散的相，例如通過接枝兩親脂 質或助表面活性劑于生物配體。本專利技術第二個方面涉及納米晶體制劑的制備方法，該制劑包含至少一種連續的水 相和至少一種分散的油相，該方法包含下列步驟(i)制備包含至少一種增溶脂質、兩親脂質和適量納米晶體的油相；(ii)制備包含助表面活性劑的水相；(iii)在足夠剪力的作用下將油相分散在水相中，以形成納米乳劑；和(iv)回收由此形成的納米乳劑。剪力作用優選通過超聲處理產生。有利地通過將全部或一些成分放入適合溶劑的 溶液中且然后蒸發溶劑制備油相。本專利技術的最后一個方面涉及本專利技術納米晶體制劑在醫學成像、熱療法或光療法中 的應用。特別地，納米乳劑有利地顯示貯存過程中(> 3個月)極佳的膠體穩定性和良好 的包囊納米晶體的能力以及在分散相中增加的濃度。在應用過程中，在將納米粒靜脈內注 入有機體(隱身特征(stealthycharacter))后還觀察到長血漿壽命。一般而言，本專利技術的納米乳劑適用于生物學和醫學領域內，特別是通過注射，因為 可以使用對人體注射批準的成分制備它。在本申請中，納米乳劑能夠通過控制納米乳劑作為載體的生物分布來管理納米晶體的生物分布。由此能夠避免納米晶體被免疫系統快速識別與產生的血液循環中的壽命減 少。分散相形成的納米粒在靜脈內注射后具有長血漿壽命。這一結果可能因納米乳劑 的低ζ電位(zeta potential)導致。ζ電位是影響納米乳劑的生物分布的參數，由此在 接觸細胞時，正ζ電位由此促進胞吞作用。納米乳劑的分散相可易于在表面上被生物配體官能化，以便使納米晶體輸送逐步 靶向于被成像或治療的組織。由于連續水相中助表面活性劑的濃度增加，所以納米乳劑還顯示具有極小直徑的 分散相。包囊具有3-12nm平均直徑的納米晶體的納米乳劑由此典型地具有小于50nm且優 選30-40nm的平均直徑。所述納米乳劑有利地具有增加濃度的分散相，例如相對于納米乳劑重量的大于 10%,且特別是20-40%重量。最終，可以通簡單生產方法得到提出的納米乳劑，這種生產方法是低廉的、可以快 速進行并且是穩定的，因本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．納米乳劑形式的金屬、金屬氧化物或半導體納米晶體制劑，其包含連續的水相和至少一種分散的油相，其中油相包含至少一種磷脂和至少一種增溶脂質，所述增溶脂質包含至少一種包含１２－１８個碳原子的飽和脂肪酸甘油酯，且其中水相包含助表面活性劑。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：I·泰克希爾諾蓋斯，
申請(專利權)人：原子能及能源替代委員會，
類型：發明
國別省市：FR
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。