本發明專利技術涉及式（Ｉ）的化合物，其合成及其用途，特別是用于在患者中檢測淀粉樣蛋白沉積物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于結合和成像淀粉樣蛋白斑的脈嗪衍生物及其用途本專利技術涉及用于結合和成像淀粉樣蛋白沉積物的新化合物以及它們在檢測或治 療阿爾茨海默病和淀粉樣變性中的用途。
技術介紹
阿爾茨海默病(AD)是進行性神經變性病癥，其以記憶、認知和行為穩定性的喪失 為特征。病理學上通過細胞外的含有淀粉樣肽(Αβ)的纖維狀沉積物的老年斑和含有 過度磷酸化tau的配對螺旋樣纖維的神經纖維纏結來確定AD。組成A β肽的39至43個氨 基酸源自較大的淀粉樣前體蛋白(ΑΡΡ)。在淀粉樣蛋白形成途徑(amyloidogenic pathway) 中，Αβ肽通過β-和Y-分泌酶的順序蛋白酶解從APP中解離出來。Αβ肽作為可溶性 蛋白質釋放，并且可以以低水平在正常老化腦的腦脊液(CSF)中檢測到。在AD發展中，Αβ 肽在腦的軟組織和脈管系統中聚集并形成淀粉樣蛋白沉積物，其可以在死后組織學檢查中 作為擴散和老年斑以及血管淀粉樣蛋白檢測出來(關于最近的綜述，參見Blermow等人 Lancet.2006 Jul 29 ；368 (9533) :387-403)。阿爾茨海默病正成為全世界的重大健康和社會經濟問題。人們做出了巨大的努 力以開發用于該疾病的早期檢測和有效治療的技術和方法。目前，在學術環境下的記憶病 癥臨床中的AD診斷具有接近85-90%的準確度(Petrella JR等人，Radiology. 2003 226 315-36)。其基于排除各種引起相似癥狀的疾病，以及細致的神經學和精神病學檢查及神 經心理測試。盡管如此，死后腦的組織學檢查仍是該疾病的唯一確定的診斷。因此人們認 為體內檢測該疾病(淀粉樣聚集物在腦中的沉著)的一個病理學特征在AD的早期檢測以 及與其它癡呆的辨別中起重要作用。此外，正在開發的大多數疾病改善療法旨在降低腦 中的淀粉樣蛋白負荷(amyloid load)。因此成像腦中的淀粉樣蛋白負荷可以為患者篩選 (stratification)和治療監測提供必需的工具。此外，還已知淀粉樣蛋白沉積物在淀粉樣變性中起作用，其中淀粉樣蛋白在不同 的器官和/或組織中異常沉積，引起疾病。關于最近的綜述，參見Chiti等人，Armu Rev Biochem. 2006；75 :333_66。用于顯現腦中的淀粉樣蛋白聚集的潛在配體必須表現出對淀粉樣蛋白的高結合 親和力，并且必須穿過血腦屏障。已經在人體中研究了的關于它們在AD患者腦中的結合模 式的PET示蹤劑是FDDNP(Shoghi-Jadid等人，Am J Geriatr Psychiatry 2002 ； 10 24-35)、PIB (Klunk 等人，Ann Neurol. 200455 :306-319)、 SB-13 (Verhoeff 等 A, Am J Geriatr Psychiatry 2004 ； 12 584-595> Bay 94-9172 (Rowe ^A, Lancet Neurol 2008，7 :1^-135)、BF227 (Kudo 等人，J Nuc 1. Med 2007 ；49 :554-561)和 PIB (Farrar 等人，Turku PET Symposium 2007，Abstract 49)。關于最近的綜述參 見 Lockhardt，Drug Discov Today, 2006 11 :1093_1099、Henriksen 等人，Eur. J. Nucl· Med. Mol.Imaging 2007、Cohen, Mol.Imaging Biol. 20079204-216>Nordberg, Curr. Opin Biol. 2007,20 :398-402, Small 等人，Neurology 20087 :161-172、Nordberg, Eur. J. Nuc 1. Med. Mol. Imaging 2008，35，S46—S50。除了在腦中與淀粉樣蛋白沉積物的特異性結合，目前最有希望的PET示蹤劑表現出不利的非特異性聚積(特別是在AD患者和HC的腦白質區域)。一般而言，非特異性背 景結合干擾成像質量，并且可能例如損害淀粉樣蛋白的量化以及在該疾病的非常早期的診 斷。相應地，本專利技術的根本問題在于提供適合在患有淀粉樣蛋白相關疾病的患者中檢 測淀粉樣蛋白沉積物的化合物，其在該疾病的早期具有高的特異性。本專利技術通過提供與β淀粉樣蛋白具有高親和力以及具有腦的非特異性信號的快 速消除的新的示蹤劑來解決該問題。
技術實現思路
本專利技術涉及與淀粉樣蛋白沉積物結合并且能夠通過血腦屏障的化合物，并因此用 于在患者中診斷阿爾茨海默病和淀粉樣變性，優選在所述疾病的早期進行治療。相應地，一方面，本專利技術涉及式I的化合物及其藥學可接受的鹽或前藥，權利要求1.診斷組合物，其包含式I的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥，2.如權利要求1所述的組合物，其中Y為18F。3.式I的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥，4.式I的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥，5.如權利要求3或4所述的化合物，其中-Ar、Ar’和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基選自氧代或羥基， 并且其中所述Ar、Ar'和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基被1_5個 氧原子中斷，優選所述取代基是聚乙二醇基團，并且其中所述Ar、Ar'和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基進一步包 括(3-(6環烷基基團，并且其中Ar、Ar’和Ar”的任選存在的吸電子基團選自-CN或CF3 ； 并且其中-B 選自直接鍵、CONH-Ol2CO、CO-(CH2)2CCK (CH2)nCO, O(CH2)nCO, (CH = CH) CO、/6.如權利要求3-5所述的化合物，其中-Ar選自丙基嘧啶-2-基、乙氧基苯基、(CH2CH2O)3苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、N-烷 基吲哚基和烷基吡啶基，7.化合物，其選自8.如權利要求7所述的化合物，其中F的含義為18F。9.如權利要求3、4、5或6所述的化合物，其含有可檢測標記，例如放射性核素或熒光標記。10.如權利要求9所述的化合物，其中所述可檢測標記是18F。11.如權利要求3-10所述的化合物，其作為診斷化合物。12.如權利要求3-7所述的化合物，其作為藥物。13.如權利要求8、9或10所述的化合物，其作為用于選自阿爾茨海默病、神經變性病癥 或淀粉樣變性的疾病的診斷化合物。14.如權利要求12所述的化合物，其作為用于治療選自阿爾茨海默病、神經變性病癥 或淀粉樣變性的疾病的藥物。15.制備如權利要求3-10所述的氟代化合物或用于如權利要求1或2所述的組合物中 的如權利要求1或2所定義的化合物的方法，所述方法包括使合適的前體分子與氟化劑反 應。16.在哺乳動物中治療或預防選自阿爾茨海默病、神經變性病癥或淀粉樣變性的病癥 的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的如權利要求3-7或12所述的化合物。17.如權利要求3-7或12所述的化合物在哺乳動物中治療選自阿爾茨海默病、神經 變性病癥或淀粉樣變性的疾病中的用途，其中向所述哺乳動物給藥治療有效量的所述化合 物。18.在哺乳動物中診斷選自阿爾茨海默病、神經變性病癥或淀粉樣變性的疾本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．診斷組合物，其包含式Ｉ的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥，式Ｉ其中－Ｙ選自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、３Ｈ、１３Ｎ、１５Ｏ；離去基團、甲苯磺酰基、對溴苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、三氟甲磺酸基、磺酸基、取代磺酸基、甲磺酸基和全氟丁基磺酸基；并且如果與芳族碳原子直接結合，還選自碘鎓－芳基Ｉ＋－芳基、三烷基銨和ＮＯ２，所述三烷基銨優選三甲基銨；－Ａｒ選自取代或非取代的單環、二環或三環芳環或雜芳環體系；－Ｂ選自直接鍵、含有１－１０個碳原子的支化或非支化的烷基鏈或烯基鏈；－Ａ選自直接鍵和ＣＯ－ＮＨ、ＣＳ－ＮＨ；－Ａｒ’選自取代或非取代的單環或二環芳環或雜芳環體系；－Ｘ選自直接鍵或者取代或非取代的Ｃ１－Ｃ３烷基鏈；－Ａｒ”選自取代或非取代的單環或二環芳環或雜芳環體系。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：H·施米特維利希，
申請(專利權)人：拜耳先靈醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：DE
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