本發(fā)明專利技術(shù)提供了生物活性化合物，其可以作為光敏劑用于診斷和治療性應(yīng)用，特別是用于癌癥、感染和其他過度增殖性疾病的ＰＤＴ，非腫瘤適應(yīng)癥例如關(guān)節(jié)炎、炎性疾病、病毒或細菌感染、皮膚科、眼科和泌尿科病癥的熒光診斷和ＰＤＴ治療，并提供了獲得藥用質(zhì)量的所述化合物的方法。一個實施方案由下述方法構(gòu)成：合成具有確定的內(nèi)消旋取代基排列的卟啉，然后通過二羥基化或還原將該卟啉系統(tǒng)轉(zhuǎn)變成二氫卟酚系統(tǒng)，以及如果形成一種以上異構(gòu)體，通過正相或反相二氧化硅色譜將它們分離。在另一個實施方案中，對卟啉上的取代基進行選擇，以引導(dǎo)還原或二羥基化成二氫卟酚，以便選擇性形成某種異構(gòu)體。另一個實施方案是提供具有較高膜親和性和ＰＤＴ療效增加的兩親性化合物。在另一個實施方案中，提供了不使用氣態(tài)Ｈ２Ｓ而還原性裂解鋨酸（ＶＩ）酯的方法。在另一個實施方案中，鑒定到了通過其空間和／或電子影響來引導(dǎo)與二亞胺的二羥基化或還原以便有利于一種異構(gòu)體的取代基。另一個實施方案是將所需異構(gòu)體配制成用于注射的脂質(zhì)體制劑，以避免不想要的效應(yīng)例如溶解性問題或四吡咯系統(tǒng)的藥代動力學(xué)延遲。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及生物活性化合物的化學(xué)。更具體來說涉及特定取代的卟啉和二氫卟酚衍生物，其可作為光敏劑用于范圍廣泛的光輻射療法，例如癌癥、感染和其他疾病的光動力療法。專利技術(shù)公開的陳述光動力療法(PDT)是目前正在探索的用于各種醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最有前途的新技術(shù)之一(《光動力療法，基本原理和臨床應(yīng)用》(Photodynamic therapy, basic principles and clinical applications), B. W. Henderson 禾口 Th. J. Dougherty 主編，Marcel Dekker, 1992，紐約)，特別是作為公認的破壞腫瘤的療法(《光動力腫瘤療法，第二和第三代光敏劑》 (Photodynamic tumor therapy. 2nd and 3rd generation photosensitizers), J. G. Moser 主編，Harwood Academic Publishers，1998，阿姆斯特丹)。光動力療法使用光和光敏劑(染料)來獲得其所需的醫(yī)療效果。已對大量天然存在和合成的染料作為光動力療法的潛在光敏劑進行了評估。最廣泛研究的光敏劑類別可能是四吡咯大環(huán)化合物。其中特別是卟啉和二氫卟酚，已對它們的PDT療效進行了測試。卟啉是大環(huán)化合物，具有連接吡咯的單個碳原子橋，從而形成特征性的四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)。有許多不同類型的卟啉衍生物，包含含有二氫吡咯單元的衍生物。在本專利技術(shù)中也涉及到的二氫卟酚是含有一個二氫吡咯單元的卟啉衍生物， 其中菌綠素的特征為兩個二氫吡咯單元(一般來說，與卟啉相比，在二氫卟酚中芳族系統(tǒng)的β-位的一個雙鍵不存在，在菌綠素中則不存在兩個相對的雙鍵)。作為用作光敏劑的四吡咯大環(huán)化合物的實例，Bommer等的專利號US 4，656，186公開了氨基羧酸與含有至少三個羧基的四吡咯的熒光單、二或多酰胺，MacAlpine等的專利號US7, 022，843Β1提供了 β， β，- 二羥基內(nèi)消旋取代的二氫卟酚作為光敏劑，以及Pandey等的專利號US 7，166，719Β2 公開了含有氟化取代基的四吡咯化合物，其中所述化合物是用于PDT診斷和治療性應(yīng)用的二氫卟酚或菌綠素。有效的光敏劑應(yīng)該滿足幾種性質(zhì)。其中，為了有效破壞深部靶組織所需的特性是在長波長處的強吸收。許多現(xiàn)行的光敏劑不夠有效，因為它們在光譜的紅光范圍具有低吸收。二氫卟酚的優(yōu)點在于它們在電磁波譜的紅光和近紅外區(qū)中具有強烈的吸收。因為較長波長的光在組織中穿透較深，因此如果將PDT用于腫瘤療法，能夠治療例如更擴散的腫瘤。 具有PDT應(yīng)用潛力的二氫卟酚可以源自于天然來源或全合成。如果二氫卟酚源自于天然化合物，它們通常通過葉綠素或細菌葉綠素的衍生獲得，例如在專利號US 5，330，741中公開的源自于光合植物和藻類葉綠素a的光敏劑。由于天然化合物的敏感性，這通常是困難的并且需要大量資源。因此，通過全合成來合成二氫卟酚是有吸引力的替代方案。通過全合成制備二氫卟酚和菌綠素的方法在本
中是已知的。一般來說，這些化合物通過首先合成卟啉，然后將卟啉系統(tǒng)轉(zhuǎn)變成二氫卟酚或菌綠素系統(tǒng)來制備。該步驟可以例如通過用原位產(chǎn)生的二亞胺還原或通過用四氧化鋨進行順式二羥基化來執(zhí)行；引起反式二羥基化的多步反應(yīng)也是已知的(專利EP 00337601B1;專利申請 WO 09613504A1 ；專利申請 WO 00061584A1 ；C. Briickner，D. Dolphin，“從內(nèi)消旋-四苯基卟啉的四氧化鋨氧化產(chǎn)生的2，3-連位-二羥基-內(nèi)消旋-四苯基二氫卟酚”(2，3-v ic-Dihydroxy-meso-tetraphenylchlorins from the Osmium Tetroxide Oxidation of meso-Tetraphenylporphyrin), Tetrahedron Lett. 1995,36,3295-3298 ；C.Briickner, D. Dolphin，“內(nèi)消旋-四苯基二氫卟酚的 β，β，-二羥基化”(β，β，-Dihydroxylation of meso-Tetraphenylchlorins), Tetrahedron Lett. 1995,36,9425-9428 ；H. W, Daniell, S. C. Williams, H. A. Jenkins, C. Bruckner，“內(nèi)消旋-四苯基 _2，3- 二羥基二氫卟酚的氧化β，β，- 二氧代二氫卟酚的簡化合成”(Oxidation of meso-tetra-phenyl-2， 3-dihydroxychlorin !simplified synthesis of β , β ' -dioxochlorin), Tetrahedron Lett. 2003,44,4045-4049 ；F. Rancan, A. ffiehe, M. Nobel, M. 0. Senge, S. Al Omari, F. Bohm,M. John, B. R5der，“取代對不對稱二羥基二氫卟酚在Jurkat細胞中的細胞內(nèi)攝取、亞細胞定位和光敏作用方面的影響” Qnfluence of substitutions on asymmetric dihydroxychlorins with regard to intracellular uptake,sub cellular localization and photosensitization in Jurkat cells), J. Photochem. Photobiol B :Biology 2005, 78,17-28 ；I.Laville, T.Figueiredo, B. Loock, S.Pigaglio, Ph. Maillard, D. S. Grierson, D. Carrez, A. Croisy，J.Blais，“三和四(間羥基苯基)二氫卟酚的糖基接合衍生物的合成、細胞內(nèi)化禾口光動力活性，，(Synthesis, Cellular Internalization and Photodynamic Activity of Gluco-conjugated Derivatives of Tri and Tetra(meta-hydroxyphenyl) chlorines)，Bioorg. Med. Chem. 2003，11，1643-1652)。主要研究和測試了在內(nèi)消旋上具有四個相同取代基的化合物的PDT療效。一個突出的實例是替莫泊芬，它是在歐洲成功地用作頭頸癌的PDT療法藥品的藥品R)SCan 中的活性化合物。此外，上面提到的專利申請WO 09613504A1中的所有實例是具有四個相同內(nèi)消旋取代基的化合物。現(xiàn)有的幾份關(guān)于來自全合成的不對稱四-內(nèi)消旋取代的二氫卟酚的出版物是所謂的A3B類型的，即包含三個相同和一個不同的內(nèi)消旋取代基(I. Laville, Τ. Figueiredo, B. Loock, S. Pigaglio, Ph. Maillard, D. S. Grierson, D. Carrez, A. Croisy, 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
１．基于式２、３或４的四吡咯化合物：其中：Ｂ是：Ｒ１獨立地是由４－１５個碳原子構(gòu)成的取代或未取代的烷基或氟代烷基，Ｒ２獨立地是苯基環(huán)的間位或?qū)ξ坏娜〈渲校遥玻剑希取ⅲ茫希希取ⅲ茫希希茫龋场ⅲ危龋病ⅲ茫希希亍ⅲ危龋亍ⅲ希亍ⅲ危龋伲茫希希然颍茫希伲危龋玻渲校海厥蔷哂校睿剑保常暗模ǎ茫龋玻茫龋玻希睿茫龋车木垡叶細埢蛱穷惒糠郑偈请幕蚬央模渲校睿剑保常啊?
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：阿諾·威赫，
申請(專利權(quán))人：塞拉莫普泰克工業(yè)公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US
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