高純聚乳酸或其衍生物、它們的鹽及這些物質(zhì)的提純方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了高純聚乳酸或其衍生物或它們的鹽，及提純這些物質(zhì)的方法。所述聚乳酸或其衍生物或它們的鹽可以用于多種醫(yī)療和藥物載體體系等。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及具有高純度的聚乳酸或其衍生物或它們的鹽，及提純這些物質(zhì)的方法。
技術(shù)介紹
聚乳酸是一種可生物降解的聚合物，由于其具有優(yōu)異的生物可降解性，且可以水解成對人體無害的乳酸，所以以多種形式被應(yīng)用于藥物載體。聚乳酸衍生物包括具有不同性質(zhì)的聚乳酸，所述性質(zhì)取決于分子量。例如，分子量為2000道爾頓或更高的聚乳酸衍生物不溶于水中，因此將其開發(fā)成微球體、納米顆粒、聚合凝膠體和植入劑。另外，用作藥物載體的聚乳酸衍生物可以在分子量和共聚物構(gòu)成方面改性，以控制藥物釋放速度。在控制藥物釋放速度方面，聚乳酸衍生物的純度起到重要作用。在從單體聚合成聚合物的過程中，未反應(yīng)的單體可能會留在聚合物中，降低聚乳酸衍生物的純度。 如果未反應(yīng)的單體含量高，則聚乳酸衍生物的分子量分布寬。這樣，向人體施用低分子量聚合物分子在初始時可能造成過多的藥物釋放。此外，當(dāng)剩余單體分解后，PH值降低，聚合物分解速度提高。這將難于實現(xiàn)延長藥物釋放。根據(jù)相關(guān)技術(shù)，通過溶劑/非溶劑法來提純聚乳酸。此方法優(yōu)勢在于當(dāng)聚合物具有高分子量或當(dāng)制備L，L-聚乳酸衍生物時，可以得到固化的聚合物。然而，當(dāng)聚合物具有低分子量或當(dāng)制備非晶體D，L-聚乳酸衍生物時，在非溶劑中沉降時會形成凝膠狀沉淀物， 從而難以提純聚合物。具體地，在低分子量D，L-聚乳酸的情況中，其丙酮溶液在蒸餾水中的沉淀引起形成凝膠狀沉淀物。即使進(jìn)行真空干燥，這樣的凝膠狀沉淀物也難以除去水分。因此，除去水分需要很長時間。此外，在高溫真空條件下，可能發(fā)生縮聚，難以控制分子量。此外，在相同條件下，可能生成丙交酯單體。另外，當(dāng)聚合物具有高分子量或當(dāng)制備結(jié)晶L，L-聚乳酸時，通過上述溶劑/非溶劑法可以得到固化的聚乳酸。然而，在基于溶劑/非溶劑法進(jìn)行提純的過程中，單體和有機(jī)金屬催化劑可能會在非溶劑中共沉淀，且不能從中有效去除。同時，通過液-液相分離法來提純低分子量D，L-聚乳酸的方法是已知的。聚合之后，在加熱下，將聚合物溶解在甲醇或乙醇中。然后，將聚合物溶液在_78°C的溫度下冷凍， 從而發(fā)生相分離。將具有低分子量的聚乳酸溶解在上層有機(jī)溶劑層中，而具有高分子量的聚乳酸在下層中固化。將下層分離，將溶劑蒸餾出以去除單體和低聚物。以這種方法，制得分子量分布窄的高純D，L-聚乳酸。然而，聚合過程中產(chǎn)生的丙交酯單體在高溫下溶解在醇溶劑中，但在低溫下重結(jié)晶。因此，即使在進(jìn)行上述方法后，單體還是不能從D，L-聚乳酸有效去除。
技術(shù)實現(xiàn)思路
技術(shù)問題本專利技術(shù)提供有效提純聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的方法。本專利技術(shù)還提供具有高純度的聚乳酸或其衍生物或它們的鹽。本專利技術(shù)還提供包括具有高純度的聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的藥物組合物。技術(shù)方案本專利技術(shù)公開了具有高純度的聚乳酸或其衍生物或它們的鹽。本專利技術(shù)還公開了提純聚乳酸或其衍生物的方法。更具體地，所述方法包括將聚乳酸或其衍生物或它們的鹽溶解到水混溶性有機(jī)溶劑中；向聚合物在所述有機(jī)溶劑中的溶液中添加水或含水堿金屬鹽溶液，隨后混合；對混合物進(jìn)行相分離，以除去水并回收有機(jī)溶劑層；并從所述有機(jī)溶劑層除去有機(jī)溶劑以回收聚合物。此外，本專利技術(shù)公開的聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的內(nèi)酯單體的含量為ι. O重量％或更少，有機(jī)金屬催化劑中金屬的含量為50ppm或更少。有益效果根據(jù)本專利技術(shù)公開的方法，可以制得高純聚乳酸或其衍生物及它們的鹽，未反應(yīng)的單體、低聚物和金屬能有效地從中去除。附圖說明結(jié)合下面的詳細(xì)描述和附圖可以更清楚地了解上述及其他方面、所公開的示例實施方案的特征、優(yōu)勢，其中圖1是從制備例1得到的D，L-聚乳酸的1H-NMR譜。圖2是根據(jù)比較例1提純的D，L-聚乳酸的1H-NMR譜。圖3是根據(jù)實施例1提純的D，L-聚乳酸的1H-NMR譜。圖4是根據(jù)實施例2提純的D，L-聚乳酸的鈉鹽的1H-NMR譜。具體實施例方式下面將參考附圖對示例實施方案進(jìn)行更詳細(xì)的描述，附圖中顯示了示例實施方案。然而，本專利技術(shù)可以以多種不同形式實現(xiàn)，不局限于所顯示的示例實施方案。提供這些示例實施方案是為了使本公開清楚完整，向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分展示本專利技術(shù)的范圍。在說明中，省略了已知特征和技術(shù)的細(xì)節(jié)，以避免不必要地混淆本專利技術(shù)所提出的實施方案。這里所用術(shù)語僅用于描述具體實施方案，不用于限制本專利技術(shù)公開。這里所用的“一種”、“一個”和“所述”等單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式，除非前后文中明確指明。此外，“一種”、 “一個”不限定數(shù)量，而是表示存在至少一種。還可以進(jìn)一步理解，本申請文件中所用術(shù)語 “包含”或“包括”指明存在所述特征、區(qū)域、整數(shù)、步驟、操作、元件和/或組分，但不排除存在或加入一種或多種其他特征、區(qū)域、整數(shù)、步驟、操作、元件、組分、和/或它們的組合。除非明確限定，這里使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語)都與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同。還可以進(jìn)一步理解，在常用詞典中定義的術(shù)語應(yīng)理解為具有與它們在本領(lǐng)域和本專利技術(shù)公開中的意義一致的意義，而不應(yīng)理解為理想化的或過于形式上的意義，除非明確說明。一方面，本專利技術(shù)提供一種提純聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的方法。具體地，所述方法可以制備聚乳酸或其衍生物或它們的鹽，其中內(nèi)酯含量為1.0重量％或更少，有機(jī)金屬催化劑中金屬的含量為50ppm或更少，特別是20ppm或更少。內(nèi)酯單體、水解物及其低分子量低聚物在體內(nèi)和水溶液中容易分解，使得pH值降低。因此，加速了聚合物的分解，且聚合物中含有的藥物的穩(wěn)定性受到影響，導(dǎo)致產(chǎn)生雜質(zhì)。 此外，聚合物中含有的有機(jī)金屬催化劑作為異物加速了聚合物的水解，導(dǎo)致聚合物分子量的降低，因此PH值降低。當(dāng)聚合物的水解被有機(jī)金屬催化劑加速時，配制的組合物中作為藥物載體使用的聚合物的連續(xù)藥物釋放受到阻礙。因此，聚合物可引起不必要的早期藥物釋放，從而難于控制藥物釋放速度。因此，在使用聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的藥物輸送體系中，需要控制單體和低分子量低聚物的量，及有機(jī)金屬催化劑的含量，以控制藥物釋放速度并防止產(chǎn)生雜質(zhì)。當(dāng)內(nèi)酯單體含量超過1.0重量％，聚合物的分解加速，不利地影響聚合物中含有的藥物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致產(chǎn)生雜質(zhì)。此外，當(dāng)有機(jī)金屬催化劑中金屬含量超過50ppm，聚合物的水解加速，PH值降低，導(dǎo)致連續(xù)藥物釋放失敗。因此，本專利技術(shù)中公開了通過有效去除未反應(yīng)的單體、低聚物或在制備聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的時候殘留在粗聚合物中的有機(jī)金屬催化劑，來提純聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的方法，從而提供高純聚合物。術(shù)語“聚乳酸”是指從丙交酯或乳酸聚合而來的聚合物，其中聚乳酸可以由羥基或羧基封端。在另一實施方案中，“聚乳酸衍生物”可以是以下物質(zhì)中的至少一種化合物聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐或它們的共聚物。特別地，所述聚乳酸衍生物可包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)-2-酮。所述聚乳酸或其衍生物的具體實例可包括以下物質(zhì)中的至少一種化合物聚乳酸、乳酸與扁桃酸的共聚物、乳酸與乙醇酸的共聚物、乳酸與己內(nèi)酯的共聚物、和乳酸與1， 4-二氧六環(huán)-2-酮的共聚物。除非文中明確指明，本申請文件中使用的術(shù)語“聚乳酸”或“聚乳酸衍生物”總稱聚乳酸和聚乳酸衍生物，因為聚乳酸和聚乳酸衍生物的提純方法沒有區(qū)別。在另一實施方案中，聚乳酸或其衍生物的鹽可以包括聚乳酸或聚乳酸衍生物的堿本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
１．提純聚乳酸或其衍生物或它們的鹽的方法，其包括：將聚乳酸或其衍生物或它們的鹽溶入水混溶性有機(jī)溶劑中；向聚合物在所述有機(jī)溶劑中的溶液中添加水或含水堿金屬鹽溶液，隨后混合；對混合物進(jìn)行相分離，以去除水并回收有機(jī)溶劑層；并從所述有機(jī)溶劑層除去有機(jī)溶劑以回收聚合物。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：金峯吳，
申請(專利權(quán))人：株式會社三養(yǎng)社，
類型：發(fā)明
國別省市：KR