任選被取代的４，５，７，８－四氫－（任選４－氧代、４－硫代或４－亞氨基）－２Ｈ－咪唑并［１，２－ａ］吡咯并［３，４－ｅ］嘧啶或４，５，７，８，９－五氫－（任選４－氧代、４－硫代或４－亞氨基）－２Ｈ－嘧啶并［１，２－ａ］吡咯并［３，４－ｅ］嘧啶化合物或式（Ｉ）的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及任選被取代的4，5，7，8-四氫_(任選4-氧代、4_硫代或4_亞氨基)-2H-咪唑并吡咯并嘧啶或4，5，7，8，9-五氫-(任選4-氧代、4-硫代或4-亞氨基)-2H-嘧啶并吡咯并嘧啶、例如下文所述的式II (式II_A 和II-B)和式1(式I-A和I-B)的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。特別感興趣的是可用作磷酸二酯酶I(PDEl)抑制劑、例如可用于治療涉及多巴胺Dl受體細胞內途徑障礙的疾病如帕金森病、抑郁、發作性睡眠、認知功能的損害 (例如在精神分裂癥中)或者可通過增強的孕酮信號傳導途徑被改善的障礙如雌性性功能障礙以及以在表達PDEl的細胞中cAMP和/或cGMP的低水平為特征的其它疾病或病癥和以降低的多巴胺Dl受體信號傳導活性為特征的那些的新化合物。
技術介紹
已經鑒定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是僅I族的PDE、即Ca2+-鈣調蛋白-依賴性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已經被證明介導鈣和環核苷酸(例如cAMP和cGMP)信號傳導途徑。三種已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDElB和PDElC均在中樞神經系統組織中表達。 PDElA在整個腦中表達，在海馬區的CAl至CA3層和小腦中的表達水平較高，在紋狀體中的表達水平低。PDElA還在肺和心臟中表達。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束和小腦中表達，其表達與具有高水平多巴胺能神經分布的腦區域相關。雖然PDElB主要在中樞神經系統中表達，但是其可以在心臟中被檢測到。PDElC主要在嗅上皮、小腦顆粒細胞和紋狀體中表達。PDElC還在心臟和血管平滑肌中表達。環核苷酸磷酸二酯酶通過使這些環核苷酸水解為它們各自的無活性5’ -單磷酸 (5’ AMP和5’ GMP)而降低細胞內cAMP和cGMP信號傳導。CaM-PDE在介導腦細胞中、特別是稱為基底核或紋狀體的腦區域內的腦細胞中的信號轉導方面起關鍵作用。例如，NMDA-型谷氨酸受體活化和/或多巴胺D2受體活化導致細胞內鈣濃度增加，從而引起效應子如鈣調蛋白依賴性激酶II (CaMKII)和鈣調磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，導致cAMP和cGMP 降低。另一方面，多巴胺Dl受體活化引起核苷酸環化酶活化，從而導致cAMP和cGMP增力口。 這些環核苷酸進而活化蛋白激酶A (PKA ；cAMP-依賴性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ； cGMP-依賴性蛋白激酶)，所述蛋白激酶磷酸化下游信號轉導途徑元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-調節的磷蛋白)和cAMP應答元件結合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32進而抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白如孕酮受體(PR)的磷酸化狀態，導致誘導生理反應。在嚙齒類動物中的研究已經表明通過多巴胺Dl或孕酮受體的活化來誘導cAMP 和cGMP合成增強與各種生理反應相關的孕酮信號傳導，所述生理反應包括一些嚙齒類動物中與交配感受性相關的脊柱前凸反應。參見Mani等人，Science 0000087 :1053，其內容引入本文作為參考。因此，CaM-PDE可影響基底核(紋狀體)中的多巴胺調節的和其它的細胞內信號傳導途徑，包括但不限于氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA,乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽 (例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和內啡肽細胞內信號傳導途徑。磷酸二酯酶(PDE)活性、特別是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在腦組織中作為運動活動以及學習和記憶的調節劑起作用。PDEl是調節細胞內信號傳導途徑的治療靶點，優選在神經系統中，包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽(例如ANP、BNP, CNP)、內啡肽細胞內信號傳導途徑和孕酮信號傳導途徑。例如，PDElB抑制應當通過保護cGMP和cAMP免受降解來增強多巴胺 Dl激動劑的作用，并且應當通過抑制PDEl活性類似地抑制多巴胺D2受體信號傳導途徑。 細胞內鈣水平的長期升高與各種疾病中的細胞死亡有關，特別是與神經變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病以及導致中風和心肌梗塞的循環系統障礙中的細胞死亡有關。因此，PDEl抑制劑有潛能可用于以多巴胺Dl受體信號傳導活性降低為特征的疾病， 如帕金森病、多動腿綜合征、抑郁、發作性睡眠和認知功能損害(cognitive impairment)。 PDEl抑制劑還可用于可通過增強孕酮信號傳導而被減輕的疾病如雌性性功能障礙。因此，需要選擇性地抑制PDEl活性、尤其是PDElA和/或PDElB活性的化合物。專利技術概述本專利技術提供了游離形式或鹽形式的任選被取代的4，5，7，8-四氫-2H-咪唑并吡咯并嘧啶或4，5，7，8，9_五氫-2H-嘧啶并吡咯并嘧啶、 例如式II、例如II-A或II-B的化合物權利要求1.游離形式或鹽形式的任選被取代的4，5，7，8-四氫-(任選4-氧代、4-硫代或4-亞氨基)-2H-咪唑并吡咯并嘧啶或4，5，7，8，9-五氫-(任選4-氧代、4-硫代或4-亞氨基)-2H-嘧啶并吡咯并嘧啶。2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式II-A或II-B的化合物3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-A或I-B的化合物4.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其選自下列任意化合物5.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其選自下列任意化合物6.藥物組合物，其包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的權利要求1-5中任意一項所述的化合物以及與之混合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述的鹽和稀釋劑或載體是眼科可接受的。8.治療以下病癥中任意一種的方法帕金森病、多動腿、震顫、運動障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導的運動失調；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發作性睡眠、認知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性 X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風、充血性心臟病、高血壓、肺動脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障礙、運動性閉經、無排卵、絕經、絕經期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經前期綜合征、早產、不孕、不規則月經周期、異常子宮出血、骨質疏松、多發性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導的子宮內膜增生或癌；和/ 或以在表達PDEl的細胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號傳導途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號傳導活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過增強孕酮信號傳導而被改善的任意疾病或病癥；該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的權利要求1-4中任意一項所述的化合物或權利要求6所述的藥物組合物。9.權利要求8的方法，其中所述病癥是帕金森病。10本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．游離形式或鹽形式的任選被取代的４，５，７，８－四氫－（任選４－氧代、４－硫代或４－亞氨基）－２Ｈ－咪唑并［１，２－ａ］吡咯并［３，４－ｅ］嘧啶或４，５，７，８，９－五氫－（任選４－氧代、４－硫代或４－亞氨基）－２Ｈ－嘧啶并［１，２－ａ］吡咯并［３，４－ｅ］嘧啶。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：P·李，
申請(專利權)人：細胞內治療公司，
類型：發明
國別省市：US
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