任選被取代的（５－或７－氨基）－３，４－二氫－（任選４－氧代、４－硫代或４－亞氨基）－１Ｈ－吡咯并［３，４－ｄ］嘧啶－２（６Ｈ）－酮、式（Ｉ）的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4_ 二氫_(任選4-氧代、4_硫代或4-亞氨基)-1Η-吡咯并嘧啶-2(6H)_酮，優選下述式I的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。特別感興趣的是可用作磷酸二酯酶 I(PDEl)抑制劑、例如可用于治療涉及多巴胺Dl受體細胞內途徑障礙的疾病如帕金森病、 抑郁、發作性睡眠、認知功能的損害(例如在精神分裂癥中)或者可通過增強的孕酮信號傳導途徑而被改善的障礙如雌性性功能障礙的新化合物。
技術介紹
已經鑒定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是僅I族的PDE、即Ca2+-鈣調蛋白-依賴性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已經被證明介導鈣和環核苷酸(例如cAMP和cGMP)信號傳導途徑。三種已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDElB和PDElC均在中樞神經系統組織中表達。 PDElA在整個腦中表達，在海馬區的CAl至CA3層和小腦中的表達水平較高，在紋狀體中的表達水平低。PDElA還在肺和心臟中表達。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束和小腦中表達，其表達與具有高水平多巴胺能神經分布的腦區域相關。雖然PDElB主要在中樞神經系統中表達，但是其可以在心臟中被檢測到。PDElC主要在嗅上皮、小腦顆粒細胞和紋狀體中表達。PDElC還在心臟和血管平滑肌中表達。環核苷酸磷酸二酯酶通過使這些環核苷酸水解為它們各自的無活性5’ -單磷酸 (5’ AMP和5’ GMP)而降低細胞內cAMP和cGMP信號傳導。CaM-PDE在介導腦細胞中、特別是稱為基底核或紋狀體的腦區域內的腦細胞中的信號轉導方面起關鍵作用。例如，NMDA-型谷氨酸受體活化和/或多巴胺D2受體活化導致細胞內鈣濃度增加，從而引起效應子如鈣調蛋白依賴性激酶II (CaMKII)和鈣調磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，導致cAMP和cGMP 降低。另一方面，多巴胺Dl受體活化引起核苷酸環化酶活化，從而導致cAMP和cGMP增加。 這些環核苷酸進而活化蛋白激酶A(PKA ；cAMP-依賴性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG ； cGMP-依賴性蛋白激酶)，所述蛋白激酶磷酸化下游信號轉導途徑元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-調節的磷蛋白)和cAMP應答元件結合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32進而抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白如孕酮受體(PR)的磷酸化狀態，導致誘導生理反應。在嚙齒類動物中的研究已經表明通過多巴胺Dl或孕酮受體的活化來誘導cAMP 和cGMP合成增強與各種生理反應相關的孕酮信號傳導，所述生理反應包括一些嚙齒類動物中與交配感受性相關的脊柱前凸反應。參見Mani等人，Science 0000087 :1053，其內容引入本文作為參考。因此，CaM-PDE可影響基底核(紋狀體)中的多巴胺調節的和其它的細胞內信號傳導途徑，包括但不限于氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA,乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽 (例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和內啡肽細胞內信號傳導途徑。磷酸二酯酶(PDE)活性、特別是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在腦組織中作為運動活動以及學習和記憶的調節劑起作用。PDEl是調節細胞內信號傳導途徑的治療靶點，優選在神經系統中，包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽(例如ANP、BNP, CNP)、內啡肽細胞內信號傳導途徑和孕酮信號傳導途徑。例如，PDElB抑制應當通過保護cGMP和cAMP免受降解來增強多巴胺 Dl激動劑的作用，并且應當通過抑制PDEl活性類似地抑制多巴胺D2受體信號傳導途徑。 細胞內鈣水平的長期升高與各種疾病中的細胞死亡有關，特別是與神經變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病以及導致中風和心肌梗塞的循環系統障礙中的細胞死亡有關。因此，PDEl抑制劑有潛能可用于以多巴胺Dl受體信號傳導活性降低為特征的疾病， 如帕金森病、多動腿綜合征、抑郁、發作性睡眠和認知功能損害(cognitive impairment)。 PDEl抑制劑還可用于可通過增強孕酮信號傳導而被減輕的疾病如雌性性功能障礙。因此，需要選擇性地抑制PDEl活性、尤其是PDElA或PDElB活性的化合物。專利技術概述本專利技術提供了游離形式或鹽形式的任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4_二氫_(任選4-氧代、4-硫代或4-亞氨基)-IH-吡咯并嘧啶-2 (6H)-酮，優選式II、例如 II-A和II-B的化合物權利要求1.游離形式或鹽形式的任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4_二氫-(任選4-氧代、 4-硫代或4-亞氨基)-IH-吡咯并嘧啶-2 (6H)-酮。2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II-A或II-B的化合物式 II-A 式 II-B 其中(i)Q 是 _C( = S)-、-C( = 0)-、-C( = N(R7))-或-C(R14) (R15)-; (U)R1是H或CV6烷基(例如甲基或乙基)； 是H,C1^6烷基(例如異丙基、異丁基、2-甲基丁基、2，2- 二甲基丙基)，其中所述烷基任選被鹵素(例如氟)或羥基取代(例如1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基丙基)，例如，R2可以是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，N(R14) (R15)-CV6烷基(例如2-( 二甲基氨基)乙基或2-氨基丙基)，芳基Cch6烷基(例如苯基或芐基)，雜芳基CQ_6烷基(例如吡啶基甲基)，C1^6烷氧基芳基Cp6烷基(例如4-甲氧基芐基)；-G-J，其中G是單鍵或亞烷基(例如亞甲基)；J是環烷基或雜環烷基(例如氧雜環丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任選被一個或多個以下基團取代烷基(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))、氨基(例如-NH2)， 例如，-G-J可以是-Cch4烷基-C3_8環烷基(例如環戊基、環己基或環丙基甲基)，其任選被一個或多個CV6烷基、氨基(例如-NH2)取代，例如，2-氨基環戊基或2-氨基環己基， 其中所述環烷基任選含有一個或多個選自N和0的雜原子(例如，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、 1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)； (iv)R3 是 1)-D-E-F，其中D是單鍵、CV6亞烷基(例如亞甲基)或亞(芳基烷基)(例如對-亞芐基或-CH2C6H4-)；E是單鍵，Ch亞烷基(例如亞甲基)，C2_6亞炔基(例如亞乙炔基、丙-2-炔-1-亞基)、亞乙炔基、丙-2-炔-1-亞基)， -CQ_4烷基亞芳基(例如亞苯基或-C6H4-、-亞芐基-或-CH2C6H4-)，其中亞芳基任選被鹵素(例如Cl或F)取代，亞雜芳基(例如亞吡啶基或亞嘧啶基)， 亞(氨基CV6烷基)(例如-CH2N (H)-)， 氨基(例如-N(H)-)；任選含有一本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．游離形式或鹽形式的任選被取代的（５－或７－氨基）－３，４－二氫－（任選４－氧代、４－硫代或４－亞氨基）－１Ｈ－吡咯并［３，４－ｄ］嘧啶－２（６Ｈ）－酮。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：P·李，
申請(專利權)人：細胞內治療公司，
類型：發明
國別省市：US
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