ＰＰＡＲ激動劑組合物及其使用方法技術

在此披露了治療或預防受試者中的一種ＰＰＡＲ響應性病癥的方法，該方法包括以一個對于激活一種ＰＰＡＲ多肽有效的量值向該受試者給予一種ＰＰＡＲ激動劑，該激動劑包括一個８－羥基喹啉－亞甲基－Ｎ－基團。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】PPAR激動劑組合物及其使用方法專利
本專利技術總體上涉及治療的領域。更具體地說，本專利技術涉及通過刺激過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPAR)治療疾病的方法。背景PPAR通過與類視黃質X受體一起作為異源二聚體結合到DNA應答元件上來調節靶基因的表達。這些DNA應答元件已經在對葡萄糖以及類脂代謝連同能量平衡中所涉及的蛋白進行編碼的許多基因的調節區得到了識別。PPAR-Y激動劑在許多治療適應癥中已經顯示出了希望。這些年在PPAR激動劑領域的經驗已經表明了不同的治療形式，例如給藥方法、配方、劑量、聯合療法，其中PPAR激動劑能夠在不同的適應癥和環境中使用。一些但并非所有的PPAR激動劑已顯示出在癌征中的活性；已經報告了體外抗腫瘤效應似乎是結構特異性的并且可以至少部分地與PPAR激活的效力分開。已經報告了 PPARy激動劑的抗癌活性包括PPARγ依賴性以及非依賴性的路徑兩者。總體上，通過噻唑烷二酮(TZD ；還稱為格列酮)類似物對癌細胞的生長抑制與Gl期細胞周期阻滯和CDK抑制劑p21和p27的上調有關。有趣的是，消除了 PPARy結合的TS)保留了它們的抗腫瘤活性。TZD包括曲格列酮(Rezulin)、羅格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)以及環格列酮， 它們均是PPARy的合成配體但是具有不同的并且在某些情況下低的抗腫瘤活性。此外，產生抗腫瘤效果所要求的TZD的劑量比改變胰島素作用所要求的那些值高三個數量級(Day， (1999)Diabetic Med. 16 179-192)。類似地，在 PCT 公開號 W02008/i;35671 中已經報告了多種激活半胱天冬酶-3/7的化合物，包括8-羥基喹啉類。多份報告(例如，對于TZD的 W02008/008767)已經表明了協同活性是從PPAR γ與半胱天冬酶_3/7激活劑(例如化學治療劑紫杉酚或依托泊苷)的組合中產生的。然而將促凋亡化合物與PPAR-γ激動劑結合的需要呈現出并發癥，并且有利的將是鑒定對于癌細胞還具有更有效的內在促凋亡或細胞抑制活性的PPAR-γ激動劑。鑒于PPAR作為用于幫助治療并且預防多種病癥(例如代謝失調、糖尿病、傳染病、 神經退行性障礙、癌、以及其他)的化合物的生物靶的重要性，在本領域存在著對于能夠有效地并且可信賴地在體內以及體外激活PPAR的新穎的藥物的非常大的需要。本專利技術著手解決這種以及其他需要。
技術實現思路
本專利技術提供了 PPAR激動劑化合物連同它們在PPAR上的結合位點。本專利技術是基于以下研究，其中PPARy被鑒定為用于一個第一組化合物的靶，這組化合物是在它們的抗腫瘤以及促凋亡活性的基礎上初選的。該第一組化合物被用于對接研究以鑒定PPAR激動劑的結合位點并且發展作為PPAR激動劑的相關系列的化合物。這些化合物對于PPAR是活性的事實將其指定為適合用于PPAR-響應性失調的治療，并且適合根據適配于PPAR激動劑的治療方案的使用。此外，與其他PPAR激動劑(例如格列酮)相比，這些PPAR激動劑在PPAR-響應性失調的模型中證實了有利的特性。例如，本專利技術的PPAR激動劑對于它們激活腫瘤細胞中的半胱天冬酶-3和-7并且誘導腫瘤細胞凋亡的能力是高度有效力的。這些PPAR激動劑比參比格列酮在神經保護作用的模型中也是更有效的。據信，這些化合物的有利效果(例如在癌以及神經保護作用中)至少部分地是來自8-羥基喹啉-亞甲基-N-支架誘導醌甲基化物中間體形成的能力，這種中間體使得例如在具有硫醇基團的蛋白上的親核的生物實體例如像硫醇、NH2、或OH烷基化。叔胺(N帶有Rl和R2基團)的質子化作用后跟隨在羥基喹啉的H原子上加入親核體(化學的亦或生物的)進而導致產生了一個碳離子的實體，其中共振誘導的實體穩定化作用然后通過打破 C-N鍵(在上述的N原子中)導致了一種醌-甲基化物中間體，如圖2所示。后者中間體具有例如在生物底物上的潛在的烷基化活性。鑒于和單-8-羥基喹啉化合物相比雙-8-羥基喹啉化合物大大增加的活性，據信雙(8-羥基喹啉)亞甲基N-優于其烷基化力和產生甲基化物中間體的能力將是優選的。本專利技術的PPAR激動劑具有在4位上通過一個亞甲基連接到N-基團上的未取代的或取代的8-羥基喹啉核。這個N基團可以連接到不同的部分(moieties)，例如一個芐基或非芐基的部分，例如通過一個亞甲基在4位上連接到該N基團上的未取代的或取代的一個另外的8-羥基喹啉基團。優選地，一種PPAR激動劑具有未取代的或取代的雙-8-羥基喹啉核，每個8-羥基喹啉核在4位上通過一個亞甲基連接到一個N基團上；這些化合物能夠將蛋白烷基化和/或產生甲基化物中間體。包含通過一個亞甲基連接到一個N基團上的雙-8-羥基喹啉核的PPAR激動劑被稱為雙-8-羥基喹啉-亞甲基-N-化合物。在任何實施方案中，這種PPAR激動劑是或包括一種具有化學式I或III的化合物。在任何實施方案中，該PPAR激動劑是或包括5，5’_(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(2) (BPM18，725)、5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19， 107),5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18, 708)、5，5-(2-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(3) (BPM19，178)、 5,5' -(3-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(7) (BPM19，189)、5， 5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM18，201)、 5,5'-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)、5， 5' -(3-碘代芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(10) (BPM19，200)、5，5，_環己基甲基氮烷二基-雙-[(亞甲基)二(喹啉-8-醇)](4) (BPM19，219)以及4-((雙((8-羥基喹啉-5-基)甲基)氨基)_甲基)環己烷羧酸(5) (BPM19，225)。在任何實施方案中，一種化合物包括含一個取代基(例如在2和/或7位)的喹啉環；任選地在PPAR激動劑中每個喹啉環包括一個取代；任選地該取代基是一個非給電子基團，任選地進一步由此該PPAR 激動劑保持了產生一種醌甲基化物中間體并且展現蛋白烷基化活性的能力；任選地該取代基是一個給電子基團(例如，甲基)，任選地進一步由此該PPAR激動劑實質性得缺乏或具有減少的產生甲基化物中間體以及由此蛋白烷基化活性的能力但是保留了 PPAR激活活性。優選地，本專利技術的PPAR激動劑具有一種雙重作用機制。一個機制是通過與PPAR 作用并且激活PPAR信號傳導。一個第二機制包括底物(特別是蛋白上的硫醇基團)的烷基化作用。不希望受理論限制，這種烷基化機制可能導致在癌以及其他細胞中錯折疊的蛋白的累積和/或誘導一種細胞脅迫應答，和/或誘導細胞中的氧化應激并且進而誘導細胞中的凋亡。這種機制還有可能構成了這些化合物激活半胱天冬酶-3和-7的能力的基礎。 結果是，取決于它們所使用的劑量，這種PPAR激動劑可能使一種細胞對細胞損傷或應激例如一種細胞毒劑(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．一種治療或預防受試者中的ＰＰＡＲ響應性病癥的方法，該方法包括以一個對于激活一種ＰＰＡＲ多肽有效的量值向該受試者給予一種ＰＰＡＲ激動劑，該激動劑包括一個８－羥基喹啉－亞甲基－Ｎ－基團。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】FR08074262008年12月23日1.一種治療或預防受試者中的PPAR響應性病癥的方法，該方法包括以一個對于激活一種PPAR多肽有效的量值向該受試者給予一種PPAR激動劑，該激動劑包括一個8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團。2.如權利要求1所述的方法，其中，該PPAR-響應性病癥是一種選自下組的病癥，該組由以下各項組成體重失調、脂質失調、代謝失調、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、 神經退行性障礙、中風、局部缺血、腦血管損傷、精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁、焦慮障礙、運動神經元紊亂、帕金森病、多發性硬化癥、創傷性腦損傷、凝固障礙、胃腸失調、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、傳染性疾病、神經性或炎性疼痛、不孕癥、年齡相關性黃斑變性和腎病。3.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該PPAR激動劑通過口服途徑而給藥。4.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種神經退行性疾病。5.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種傳染病。6.如權利要求1所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種癌。7.如權利要求6所述的方法，其中該癌是一種胰腺癌。8.如權利要求6所述的方法，其中該癌是一種腦腫瘤。9.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是一種具有化學式I的化合物。10.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑包括一個雙-8-羥基喹啉核。11.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是一種具有化學式III 的化合物。12.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是一種選自下組的化合物，該組由以下各項組成5，5’ _(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(2) (BPM18，725)、5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19， 107),5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18, 708)、5，5-(2-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(3) (BPM19，178)、 5,5' -(3-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(7) (BPM19，189)、5， 5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM18，201)、 5,5'-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)、5， 5' -(3-碘代芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(10) (BPM19，200)、5，5，_環己基甲基氮烷二基-雙-[(亞甲基)二(喹啉-8-醇)]⑷(BPM19，219)以及4-((雙((8-羥基喹啉-5-基)甲基)氨基)_甲基)環己烷羧酸(5) (BPM19，225)。13.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種高血糖紊亂。14.如權利要求1-12所述的方法，其中，該PPAR激動劑是經皮給予的。15.如權利要求1-12所述的方法，其中，該PPAR激動劑是通過腸胃路徑給予的。16.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是每日給予的。17.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是每周至少兩天給予的。18.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該有效量是在1和50mg/kg之間。19.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是以一個對于激活 PPAR- γ有效的量值給予的。20.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是以一個對于激活 PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值給予的。21.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑是與一種第二治療劑相結合而給予的。22.如權利要求21所述的方法，其中，所述第二治療劑是一種化學治療劑。23.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑能夠將一種蛋白底物上的硫醇基團烷基化。24.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑能夠產生一種醌-甲基化物中間體。25.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑與對應于SEQID NO 1 的PPAR γ上的殘基S^9、H323、H449和W73的活性位點的一個或多個氨基酸殘基相互作用。26.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑與對應于SEQID NO 2 的PPAR α上的殘基S^O、Y314, H440和W64的活性位點的一個或多個氨基酸殘基相互作用。27.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑與對應于SEQID NO 3 的PPAR δ上的殘基Η323和Η449的活性位點的一個或多個氨基酸殘基相互作用。28.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑與對應于SEQID NO 4 的RXRci上的殘基R316和/或Α327的活性位點的一個或多個氨基酸殘基相互作用。29.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該PPAR激動劑包括在4位上通過一個亞甲基連接的、未取代的或取代的一個8-羥基喹啉核。30.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR激動劑包括在一個喹啉環上的一個取代。31.如權利要求30所述的方法，其中，取代是在一個喹啉環的2和/或7位上。32.如權利要求30-31所述的方法，其中，該取代基不是一個給電子基團。33.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種腦腫瘤， 任選地一種惡性膠質瘤，并且該PPAR激動劑是一種選自下組的化合物，該組由以下各項組成5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、 5,5'34.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種癌，任選地一種惡性膠質瘤，并且該PPAR激動劑是一種選自下組的化合物，該組由以下各項組成5，5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、5， 5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(6) (BPM18，708)、5，5' _(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑶(BPM 18，201) 以及5，5' _(噻吩-2-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)。35.如以上權利要求中任一項所述的方法，其中，該PPAR響應性病癥是一種胰腺癌，任選地一種惡性膠質瘤，并且該PPAR激動劑是5，5' -(3，5-雙(三氟甲基)芐基氮烷二基) 雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(8) (BPM 18，201)或5，5' _ (噻吩_2_基甲基氮烷二基)雙 (亞甲基)二喹啉-8-醇(11) (BPM18，202)。36.一種用于在一位受試者中治療或預防PPAR響應性病癥的方法，包括確定一位受試者是否患有一種PPAR響應性病癥，并且當該受試者患有PPAR響應性病癥是一種陽性確定時，以一個對于激活一種PPAR多肽有效的量值向該受試者給予一定量的PPAR激動劑，該激動劑包括一個8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團。37.一種藥物組合物，該藥物組合物以一個對于調節至少一種PAR-介導的細胞信號傳導途徑有效的量值包括一種含有8-羥基喹啉-亞甲基-N-基團的PPAR激動劑、或其一種藥學上可接受的鹽，結合有一種藥學上可接受的載體。38.如權利要求37所述的組合物，其中，該PPAR激動劑是處于一個對于能夠將蛋白底物上的一個硫醇基團進行烷基化有效的量值。39.如權利要求37-38所述的組合物，其中，該PPAR激動劑包括在4位上通過一個亞甲基基團連接的、未取代的或取代的一個8-羥基喹啉核。40.如權利要求37-39所述的組合物，其中，該PPAR激動劑包括一個雙_8_羥基喹啉核。41.如權利要求37-39所述的組合物，其中，該PPAR激動劑包括在一個喹啉環上的一個取代基。42.如權利要求41所述的組合物，其中，取代是在一個喹啉環的2和/或7位上。43.如權利要求42所述的組合物，其中，該取代基并不是一個給電子基團。44.如權利要求37-43所述的組合物，其中，該PPAR激動劑是一種具有化學式I的化合物。45.如權利要求37-43所述的組合物，其中，該PPAR激動劑是一種具有化學式III的化合物。46.如權利要求37所述的組合物，其中，該PPAR激動劑是一種選自下組的化合物， 該組由以下各項組成5，5’ _(芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇⑵(BPM18， 725),5,5' -(4-(甲基)芐基氮烷二基)雙(亞甲基)二喹啉-8-醇(1) (BPM19，107)、 5,5' 44-(三氟甲基)芐基氮烷二基...

【專利技術屬性】
技術研發人員：讓路易斯·克勞斯，
申請(專利權)人：拜歐琺姆德有限責任公司，
類型：發明
國別省市：FR