生物活性提高的白藜蘆醇制劑制造技術

本發明專利技術公開了提高白藜蘆醇水溶性和／或生物利用度的方法和制劑。所述制劑可用于治療包括癌癥在內的疾病狀態。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】生物活性提高的白藜蘆醇制劑
技術介紹
類黃酮(Flavonoids)在整個自然界中十分豐富，并且在植物和動物中發揮廣泛的生物學活性。目前認為自然界中存在超過4000種類黃酮。這些化合物是多種花木在秋季出現的顏色的主要來源。類黃酮存在于水果、蔬菜、堅果、種子、藥草、香料、莖、花以及紅酒和茶中，并且在人的飲食中定期食用。根據其取代基，可以將這些化合物分為黃烷醇類、 花青素類、黃酮類(flavones)、黃烷酮類和查耳酮類。類黃酮的一些生物學活性包括抗炎、抗病毒、抗真菌、抗細菌、雌激素、抗氧化、抗過敏、抗腫瘤發生、抗血栓形成、保肝和抗增殖醫學性質。已進行研究并發現有可能作為治療劑的一些主要類黃酮為來自綠茶和可可的類黃酮或黃烷醇類，如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(印igallocatechin gallate)、表沒食子兒茶素(印igallocatechin)、表兒茶素(印icatechin)、兒茶素(catechin)禾口表兒茶素沒食子酸酯(印icatechin gallate)，來自葡萄的類黃酮，如白藜蘆醇(3，5，4，_三羥基芪(3,5,4' -trihydroxystilbene))，來自大豆的，如染料木黃酮(genistein)和大豆黃酮 (diadzein)，和槲皮素(quercetin)，其最豐富的來源為洋蔥。特別感興趣的是至少在體外和在某些動物模型中反式白藜蘆醇以及可能與長壽有關的某些基因的相關研究。已經將白藜蘆醇以及另一些類黃酮和黃烷醇類鑒別為在低微摩爾濃度下通過它們對多種細胞機制的干擾作用起效的癌癥化學預防劑，這些干擾作用如(1)抑制前致癌物的代謝活化，(2)致癌物-解毒酶的誘導和(3)通過抑制炎癥信號和血管生成來抑制腫瘤生長。在乳腺癌(MCF-7)、結腸癌(HT-29)和卵巢癌(A-2780)細胞中體外測試了白藜蘆醇及其它類黃酮的抗增殖和細胞毒性作用。白藜蘆醇以劑量依賴性方式抑制MCF-7和A-2780 細胞的增殖。類黃酮如白藜蘆醇可以通過抑制環加氧酶(組成型C0X-1和誘導型C0X-2) 從而抑制內源前列腺素的合成來作為有效的抗炎劑。與白藜蘆醇有關的大部分研究是用反式白藜蘆醇進行的。最近，純反式白藜蘆醇已經可商購。為了使任何治療性分子物質通過胃腸道輸送，進入血液并最終到達體內器官和細胞，所述分子必須在腸液的水相中是可溶的。如果不溶解，藥物將作為塊狀粉塵通過胃腸道。類黃酮如白藜蘆醇在水中幾乎是不溶的，并且經口給藥的動物藥物動力學研究證明了極低的生物利用度。同樣，使用以活性兒茶素標準化的綠茶提取物的人體研究證明了極低的吸收，通常在動物或人的研究中經口給藥小于1%。事實上，在一個研究中，在經口食用綠茶提取物后在人中所測定的血漿茶兒茶素濃度比體外系統中顯示發揮生物學活性的濃度低5-50倍。反式白藜蘆醇的動物藥物動力學研究也表明在經口給藥后在血漿中不到 1-2%。在人中，經口施用多達4g后，在血漿中未發現槲皮素。多種類黃酮是親脂的或脂溶性的，并且在水中的溶解度極低(疏水的)。紅酒中僅含有少量的白藜蘆醇。例如，酒中的白藜蘆醇可以在0. 2至5. 8毫克/升。白藜蘆醇是疏水的或者不溶于水的，并且因此在水中或在如果汁或軟飲料的含水飲料中是不溶的。由于白藜蘆醇的多種所需性質，獲得用于體內給藥的水溶性更強的白藜蘆醇制劑和/或生物利用度提高的白藜蘆醇制劑將是有利的。本專利技術解決了本領域中的這些及其它問題。
技術實現思路
在一個方面，本專利技術提供了水溶性制劑，其包含白藜蘆醇、白藜蘆醇代謝物或其鹽和非離子型表面活性劑。在另一個方面，本專利技術提供了在需要這種治療的對象中治療癌癥、肥胖、糖尿病、 心血管疾病、血脂異常、年齡相關黃斑變性(例如與年齡相關黃斑變性有關的失明)、高膽固醇或視網膜病(例如糖尿病性視網膜病)的方法。所述方法包括向所述對象施用有效量的本文所公開的水溶性制劑。在另一個方面，本專利技術提供了在需要這種治療的對象中治療VEGF介導的疾病狀態的方法。所述方法包括向所述對象施用有效量的本文所公開的水溶性制劑。在另一個方面，本專利技術提供了提高白藜蘆醇、白藜蘆醇代謝物或其鹽在對象中的生物利用度的方法。所述方法包括將白藜蘆醇、白藜蘆醇代謝物或其鹽與非離子型表面活性劑合并以形成表面活性劑-白藜蘆醇混合物。可將表面活性劑-白藜蘆醇混合物施用給所述對象，從而提高白藜蘆醇或白藜蘆醇代謝物的生物利用度。在另一個方面，本專利技術提供了在水中溶解白藜蘆醇的方法。所述方法包括將白藜蘆醇、白藜蘆醇代謝物或其鹽與非離子型表面活性劑合并以形成表面活性劑-白藜蘆醇混合物。將所述表面活性劑-白藜蘆醇混合物與水合并，從而將白藜蘆醇溶解到水中。專利技術詳述I.定義本文所使用的縮寫具有它們在化學和生物領域中的常規含義。根據本文所述化合物上存在的特定取代基部分，術語“可藥用鹽”意在包括用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當本專利技術的制劑含有相對酸性的官能團時，通過將這類化合物的中性形式與足夠量的所需堿(純化合物或在適合的惰性溶劑中)接觸可獲得堿加成鹽?？伤幱脡A加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或者類似的鹽。當本專利技術的制劑含有相對堿性的官能團時，通過將這些化合物的中性形式與足夠量的所需酸(純化合物或在適合的惰性溶劑中)接觸可獲得酸加成鹽?？伤幱盟峒映甥}的實例包括來源于無機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等，以及來源于相對無毒的有機酸的鹽，所述有機酸如醋酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等。還包括如精氨酸鹽等的氨基酸鹽和如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有機酸的鹽(參見，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts，，，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本專利技術的某些特定制劑含有允許化合物轉化為堿加成鹽或酸加成鹽的堿性和酸性官能團。優選地，通過將所述鹽與堿或酸接觸并以常規方式分離母體化合物來再生所述化合物的中性形式。所述化合物的母體形式在某些物理性質方面(如極性溶劑中的溶解度) 不同于多種鹽的形式。除了鹽的形式外，本專利技術提供了前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是在生理條件下易于經歷化學變化以提供本專利技術制劑的那些化合物。另外，可在離體環境中通過化學或生物化學方法將前藥轉化為本專利技術的制劑。例如，當放置在具有適合的酶或化學試劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥可緩慢地轉化為本專利技術的制劑。本專利技術的某些制劑可以非溶劑化形式和包括水化形式在內的溶劑化形式存在。一般地，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并且涵蓋在本專利技術的范圍內。本專利技術的某些制劑可以多晶或無定形存在。一般地，對于本專利技術所考慮的用途，所有物理形式均是等同的并且在本專利技術的范圍內。本專利技術的某些制劑具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體和各個異構體均涵蓋在本專利技術的范圍內。本專利技術的制劑不包含那些在本領域中已知過于不穩定而不能合成和/或分離的那些化合物。本專利技術的制劑還可含有構成這些化合物的一種或多種原子的非天然比例的原子同位素本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．水溶性制劑，其包含：ａ）白藜蘆醇或白藜蘆醇代謝物；和ｂ）非離子型表面活性劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：埃里克·庫茨，
申請(專利權)人：脂蛋白技術有限公司，
類型：發明
國別省市：US