本發(fā)明專利技術(shù)化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物是有用的包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（“ＣＦＴＲ”）的ＡＴＰ－結(jié)合盒（“ＡＢＣ”）轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及使用本發(fā)明專利技術(shù)化合物治療ＡＢＣ轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(“CFTR”)的ATP-結(jié)合盒(“ABC”) 轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的調(diào)節(jié)劑、其組合物和應(yīng)用方法。本專利技術(shù)還涉及使用此類調(diào)節(jié)劑治療ABC 轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
技術(shù)介紹
ABC轉(zhuǎn)運蛋白是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運大多數(shù)藥物、潛在的毒性藥物和異生素以及陰離子的膜轉(zhuǎn)運蛋白的蛋白家族。ABC轉(zhuǎn)運蛋白是結(jié)合和利用細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)作為其特殊活性的同源膜蛋白。一些這樣的轉(zhuǎn)運蛋白被發(fā)現(xiàn)作為多藥抗性蛋白(如MDRl-P糖蛋白質(zhì)或多藥抗性蛋白，MRP1)，使惡性癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生抵抗。迄今為止，已經(jīng)鑒定出48種ABC 轉(zhuǎn)運蛋白并基于它們的序列特征和功效將它們分成7個家族。ABC轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)體內(nèi)多種重要的生理作用并且提供對于有害環(huán)境的化合物的防御。因此，它們表現(xiàn)為重要的潛在藥物標(biāo)靶，以治療與轉(zhuǎn)運蛋白缺陷相關(guān)的疾病，阻止藥物轉(zhuǎn)運出靶細(xì)胞和干預(yù)其中調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性可能有益的其它疾病。通常與疾病相關(guān)的ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族的一個成員是cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮細(xì)胞的多種細(xì)胞類型中表達(dá)，在那里它調(diào)節(jié)陰離子跨膜流動，以及其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對于維持電解質(zhì)周身轉(zhuǎn)運，包括在呼吸和消化組織的轉(zhuǎn)運是重要的。CFTR由約1480個氛基酸組成，其編碼細(xì)胞膜上形成跨膜區(qū)域的串聯(lián)重復(fù)(tandem r印eat)的蛋白質(zhì)，每一個含六個跨膜螺旋區(qū)和一個核苷酸結(jié)合域。兩個跨膜域由具有調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運輸?shù)亩嘀亓姿峄稽c的大的、極性的、調(diào)節(jié)性的(R)-域連接。已對編碼CFTR的基因進(jìn)行鑒別和測序(參見Gregory，R. J.等(1990) Nature 347:382-386 ；Rich, D. P.等(1990) Nature 347358-362)、(Riordan, J. R.等(1989) Science 245:1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變生產(chǎn)囊性纖維化(“CF”)，此為人最常致命的遺傳性疾病。在美國，約每2，500個嬰兒中有一個受到囊性纖維化的侵襲。在全美人口中，多至1000萬人攜帶有缺陷的基因的單拷貝而沒有明顯的疾病表現(xiàn)。與此形成對照的是，具有CF相關(guān)基因的雙拷貝的人患CF的衰弱和致命表現(xiàn)，包括慢性肺病。在患有囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變導(dǎo)致減少頂端陰離子分泌，引起離子和液體轉(zhuǎn)運失衡。作為結(jié)果的陰離子轉(zhuǎn)運減少，引起粘液在肺中聚集的增加和隨后伴隨的微生物感染，最終引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者還典型地患胃腸疾病和胰腺機(jī)能不全，一旦放任不予治療，將導(dǎo)致死亡。另外，多數(shù)患囊性纖維化的男性無生育能力，并且患囊性纖維化的女性的生育能力降低。與CF相關(guān)基因的雙拷貝的嚴(yán)重影響形成對照的是，具有CF相關(guān)基因的單拷貝的人表現(xiàn)出對于霍亂和由腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗增強(qiáng)-或許解釋為CF基因在人群中具有相當(dāng)高的頻率。CF染色體的CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示多種疾病發(fā)生突變(Cutting，G. R.等(1990) Nature 346:366-369 ；Dean, Μ.等(1990) Cell 61 863870 ；和 Kerem, B-S.等(1989) Science 245:1073-1080 ；Kerem, B-S 等(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定了引起CF基因的突變的>1000種疾病(http:// www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。 最普遍的突變是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被稱為Δ F508-CFTR。此突變發(fā)生在約70%的囊性纖維化病例中并且與嚴(yán)重疾病有關(guān)。AF508_CFTR中第508位殘基的缺失阻止新生的蛋白質(zhì)正確地折疊。這導(dǎo)致抑制突變體蛋白出ER和通過質(zhì)膜。作為結(jié)果，存在于膜上的通道數(shù)量比在表達(dá)野生型CFTR 的細(xì)胞中的觀察到的大大減少。除了減少通行，該突變還導(dǎo)致通道門控缺失。膜中通道數(shù)量的減少和門控的缺失一起導(dǎo)致陰離子轉(zhuǎn)運通過上皮的減少，引起離子和液體轉(zhuǎn)運缺陷(Quinton，P. Μ. (1990), FASEB J. 4: 2709- 2727)。然而，研究顯示，盡管少于野生型 CFTR，膜中 AF508-CFTR 數(shù)量的減少是功能性的。(Dalemans 等(1991)，Nature Lond. 354: 526-528; Denning等，同上；Pasyk and Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了 AF508-CFTR，其它引起導(dǎo)致通行、合成和/或通道門控缺失的CFTR突變的疾病，可通過向上或向下調(diào)節(jié)以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重程度。雖然CFTR轉(zhuǎn)運除了陰離子之外的多種分子，清楚的是此作用(陰離子的轉(zhuǎn)運)表示轉(zhuǎn)運離子和水通過上皮細(xì)胞的重要機(jī)制中的一個要素。另外的要素包括上皮Na+通道、 ENaC, Na+/2C17K+輔助-轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，負(fù)責(zé)將氯攝取入細(xì)胞內(nèi)。這些要素共同作用通過它們的在細(xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位，實現(xiàn)通過上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運。通過存在于頂端膜的ENaC和CFTR的協(xié)調(diào)的活性以及在細(xì)胞基底面表達(dá)的 Na+-K+-ATP酶泵和Cl_通道，發(fā)生氯吸收。從管腔側(cè)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運氯導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯聚集， 然后可經(jīng)由Cl—通道被動離開細(xì)胞，產(chǎn)生矢量轉(zhuǎn)運。Na+/2C17K+輔助-轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-ATP 酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔側(cè)的排列協(xié)調(diào)經(jīng)由在管腔側(cè)的CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運，其流過上皮依賴于由鈉和氯的大量流動產(chǎn)生的微小的透過上皮的滲透梯度。除了囊性纖維化，CFTR活性的調(diào)節(jié)可對不是直接由CFTR突變引起的其它疾病有益，所述疾病為諸如分泌性疾病和其它由CFTR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊疾病。這些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sj5grens’ s綜合征。COPD以進(jìn)行性且不完全可逆的氣流受限為特征。氣流受限是由于粘液過度分泌、 肺氣腫和細(xì)支氣管炎。突變體或野生型CFTR的激活劑對在COPD中常見的粘液過度分泌和減弱的粘液纖毛清除功能提供可能的治療。具體是，增加陰離子通過CFTR的分泌可促進(jìn)液體轉(zhuǎn)運進(jìn)入氣道表面液體以使粘液水合并且使纖毛流體粘性最優(yōu)化。這將導(dǎo)致纖毛清除功能增強(qiáng)并且減輕與COPD相關(guān)的癥狀。干眼病以淚液產(chǎn)生減少以及淚膜脂質(zhì)、蛋白和粘蛋白特性不正常為特征。干眼有許多原因，其中的一些包括年齡、準(zhǔn)分子激光(Lasik)眼科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、藥物治療、化學(xué)/熱燒傷、過敏和疾病，諸如囊性纖維化和Sj5grens’ s綜合征。經(jīng)由CFTR增加陰離子分泌將促進(jìn)液體從角膜內(nèi)皮細(xì)胞和眼周圍的分泌腺轉(zhuǎn)運以增加角膜水合。這將有助于減輕干眼病相關(guān)癥狀。Sj5grens’ s綜合征是自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)侵襲全身產(chǎn)生水份的腺體(moisture-producing glands)，包括眼、口、皮膚、呼吸本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
１．式ＩＩ的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中對于每次出現(xiàn)獨立地是：Ｒ是 Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３或兩個Ｒ一起形成－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｏ－或－ＯＣＦ２Ｏ－；Ｒ１是Ｈ或至多兩個Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ２ 是Ｈ或Ｆ；Ｒ３ 是Ｈ或ＣＮ；Ｒ４是Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３或－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；和Ｒ５是Ｈ、ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ，或Ｒ４和Ｒ５一起形成稠合的吡咯烷環(huán)。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：SSH魯亞，
申請(專利權(quán))人：弗特克斯藥品有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US
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