本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供一種制備式(I)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括：a)在二甲苯溶劑中，使式(V)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)，以得到式(III)的化合物，隨后進(jìn)行P1脫保護(hù)步驟和P2脫保護(hù)步驟：
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1h)-酮 ...的制作方法，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基} -1 -羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (1 H)-酮的方法
本專(zhuān)利技術(shù)涉及一種制造5- (2- {胺基} 羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的改良方法。
技術(shù)介紹
542-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}羥乙基)_8_羥基喹啉-2 (IH)-酮(化合物(I))以及其制造方法描述于WO 2006122788 Al中。542-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}羥乙基)_8_羥基喹啉-2(1!1)-酮的萘二磺酸鹽(11即￡1肚巧1￡1切)以及其制造方法描述于WO 2008095720 Al中。專(zhuān)利技術(shù)者現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)更改WO 2006122788 Al以及WO 2008095720 Al 中所述的合成方法可以(a)增加化合物(I)以及其鹽的產(chǎn)率、(b)使最終產(chǎn)物中的雜質(zhì)量最少及/或(c)縮短反應(yīng)時(shí)間。這些目可通過(guò)選擇特定溶劑及/或更改或甚至去除一些純化步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)，由此縮短反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)增加最終產(chǎn)物的總產(chǎn)率。此外，本專(zhuān)利技術(shù)的方法更適合于大規(guī)模制造。WO 2006122788 Al描述一種制備5_ {(2，2_ 二氟_2_苯基乙氧基)己基] 胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮的三步法， 權(quán)利要求1. 一種制備式(I)的542-116-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}_1_羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括a)在二甲苯溶劑中，使式(V)的化合物與式(IV)的6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基) 己-1-胺反應(yīng)，從而得到式(III)的化合物2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(i)于30°C -60°C的溫度范圍下進(jìn)行所述己脫保護(hù)步驟最多8小時(shí)，及/或( )在乙酸或乙酸與醇的混合物或乙酸與酯的混合物溶劑存在下進(jìn)行所述P1脫保護(hù)3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟(b)包括 對(duì)所述式(III)的化合物進(jìn)行所述P2脫保護(hù)步驟，以得到式(II)的化合物，4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中(B)P1為苯甲基且通過(guò)氫化反應(yīng)進(jìn)行所述卩工脫保護(hù)步驟，及/或(b)P2為叔丁基二甲基硅烷基且通過(guò)與三水合氟化四正丁基銨或與氯化氫反應(yīng)進(jìn)行所述P2脫保護(hù)步驟。5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中L為溴。6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在四氫呋喃中使用三水合氟化四正丁基銨進(jìn)行所述P2脫保護(hù)步驟。7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中于40°C-50°C的溫度下進(jìn)行所述P2脫保護(hù)步驟不超過(guò)6小時(shí)的一段時(shí)間。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的一段時(shí)間不超過(guò)4小時(shí)。9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其用于制備所述式(I)的化合物的半萘二磺酸鹽或甲磺酸鹽。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其用于制備所述式(I)的化合物的半萘二磺酸鹽，其中在步驟(b)后，添加萘-1，5-二磺酸而不分離所述式(I)的5-胺基}-1_羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮。11.如權(quán)利要求3所述的方法，其中通過(guò)用四水合萘-1，5-二磺酸的乙醇溶液結(jié)晶來(lái)純化由所述P2脫保護(hù)步驟獲得的式(II)的中間物。12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中P1為苯甲基，且通過(guò)在相對(duì)于所述式 (II)的化合物的量，其量小于10% (w/w)的鈀/木炭催化劑存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行所述P1脫保護(hù)步驟。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述催化劑的用量小于5%。14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)在乙酸或乙酸與醇的混合物或乙酸與酯的混合物溶劑存在下進(jìn)行所述PJA保護(hù)步驟時(shí)，所述溶劑優(yōu)選為乙酸或甲醇/乙酸 (1 1)的混合物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述溶劑是甲醇/乙酸(1 1)。16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中(i)于30°C -60°C的溫度范圍下進(jìn)行所述P2脫保護(hù)步驟最多8小時(shí)，及( )在乙酸或乙酸與醇的混合物或乙酸與酯的混合物溶劑存在下進(jìn)行所述P1脫保護(hù)步驟。17. 一種可通過(guò)如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法獲得的542-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本專(zhuān)利技術(shù)提供一種制備式(I)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括a)在二甲苯溶劑中，使式(V)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)，以得到式(III)的化合物，隨后進(jìn)行P1脫保護(hù)步驟和P2脫保護(hù)步驟文檔編號(hào)A61K31/4704GK102348691SQ201080011909 公開(kāi)日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日專(zhuān)利技術(shù)者盧蘭達(dá)·馬爾舒埃塔·埃雷烏, 恩里克·莫伊斯·瓦爾斯 申請(qǐng)人:奧米羅有限公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
１．一種制備式（Ｉ）的５－（２－｛［６－（２，２－二氟－２－苯基乙氧基）己基］胺基｝－１－羥乙基）－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括：ａ）在二甲苯溶劑中，使式（Ｖ）的化合物與式（ＩＶ）的６－（２，２－二氟－２－苯基乙氧基）己－１－胺反應(yīng)，從而得到式（ＩＩＩ）的化合物：其中Ｐ１以及Ｐ２表示羥基保護(hù)基且Ｌ為離去基，ｂ）進(jìn)行Ｐ１脫保護(hù)步驟以及Ｐ２脫保護(hù)步驟，以移除所述保護(hù)基Ｐ１以及Ｐ２且得到式（Ｉ）的化合物。
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：盧蘭達(dá)·馬爾舒埃塔·埃雷烏，恩里克·莫伊斯·瓦爾斯，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：奧米羅有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：ES
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