一種他唑巴坦鈉的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種β-內(nèi)酰胺抑制劑他唑巴坦鈉的制備方法。其制備方法包括：將他唑巴坦酸溶于6～15℃的冷卻水水中，控制溫度的條件下與成鹽劑溶液混合，攪拌至溶液澄清后經(jīng)凍干得他唑巴坦鈉粉末，即可。采用本法制得他唑巴坦鈉純度高，且整個工藝操作方便，成本低，提高了生產(chǎn)效率和收率。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種β -內(nèi)酰胺抑制劑他唑巴坦鈉的合成

技術(shù)介紹
他唑巴坦鈉，是繼克拉維酸、舒巴坦之后應用于臨床的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑。80年代由日本大鵬藥業(yè)公司開發(fā)。除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是他唑巴坦對由β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，并且他唑巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。臨床上多將其與哌拉西林制成復合制劑。他唑巴坦傳統(tǒng)合成是以6-ΑΡΑ(6_氨基青霉烷酸)為原料，經(jīng)酯化、氧化反應制得關鍵中間體后，與2-羥基苯并噻唑縮合后，經(jīng)氯代、成環(huán)、氧化、水解、成鹽等步驟制備他唑巴坦鈉。該過程繁雜，中間步驟條件苛刻易產(chǎn)生“三廢”，且生產(chǎn)成本大。通過這種傳統(tǒng)方法制得得他唑巴坦鈉因純度不高，導致制劑的穩(wěn)定性大幅下降，不利于臨床應用。此外還有將舒巴坦、6-氨基青霉烷酸作為起始原料，進一步反應制備他唑巴坦鈉，同樣也因制備工藝復雜，純度低影響了臨床用藥的安全性。故我們提供了，通過將他唑巴坦酸與成鹽劑一步反應后凍干得他唑巴坦鈉，提高其純度，改善因此引起的制劑不穩(wěn)定性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的，在于提供一種生產(chǎn)工藝簡單、質(zhì)量穩(wěn)定可靠他唑巴坦鈉的制備方法，采用本法制得他唑巴坦鈉純度高，且整個工藝操作方便，成本低，提高了生產(chǎn)效率和收率。本專利技術(shù)提供的他唑巴坦鈉的合成方法為將他唑巴坦酸溶于6 15°C的冷卻水水中，控制溫度的條件下與成鹽劑溶液混合，攪拌至溶液澄清后經(jīng)凍干得他唑巴坦鈉粉末。本專利技術(shù)所涉及的他唑巴坦鈉制備方案依次包括以下步驟(1)取溫度為6 15°C 的冷卻水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，與15%成鹽劑溶液混合，攪拌至溶液完全澄清，過濾除菌，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機冷阱內(nèi)，于_45°C預凍干2-3小時，再真空凍干(真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為2. 5小時，在0°C保溫6小時；第二階段0°C 5°C，時間為1. 5小時，在5°C保溫 6小時；第三階段按5°C 10°C /h升溫至50 V，保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。在上述步驟中的起始原料為他唑巴坦酸。在上述步驟中，所用鈉成鹽劑為15%的碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉的一種或兩種溶液。在上述步驟中，所述反應溫度保持在6 15°C。在上述步驟中，他唑巴坦酸反應濃度為50%。在上述步驟中，所得他唑巴坦鈉經(jīng)下述凍干程序后制得將他唑巴坦鈉溶液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機冷阱內(nèi)，于-45°c預凍干2_3小時，再真空凍干 (真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為2.5小時，在0°〇保溫6小時；第二階段 0°C 5°C，時間為1. 5小時，在5°C保溫6小時；第三階段按5°C 10°C /h升溫至50°C， 保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。具體實施例方式現(xiàn)下面再以實施例方式對本專利技術(shù)所述他唑巴坦鈉的制備方法作進一步說明實施例1 按照本實施例的他唑巴坦鈉的制備方法，它依次包括如下步驟取溫度為6 15°C的冷卻水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，與15%碳酸氫鈉溶液混合， 攪拌至溶液完全澄清，過濾除菌，備用；將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm， 放入凍干機冷阱內(nèi)，于_45°C預凍干2-3小時，再真空凍干(真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為2. 5小時，在0°C保溫6小時；第二階段0°C 5°C，時間為1. 5小時，在5°C保溫6小時；第三階段按5°C 10°C /h升溫至50 V，保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。實施例2:按照本實施例的他唑巴坦鈉的制備方法，它依次包括如下步驟(1)取溫度為6 15°C的冷卻水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，與15%碳酸鈉溶液混合，攪拌至溶液完全澄清，過濾除菌，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm， 放入凍干機冷阱內(nèi)，于_45°C預凍干2-3小時，再真空凍干(真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為2. 5小時，在0°C保溫6小時；第二階段0°C 5°C，時間為1. 5小時，在5°C保溫6小時；第三階段按5°C 10°C /h升溫至50 V，保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。實施例3:按照本實施例的他唑巴坦鈉的制備方法，它依次包括如下步驟(1)取溫度為6 15°C的冷卻水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，與15%氫氧化鈉溶液混合，攪拌至溶液完全澄清，過濾除菌，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm， 放入凍干機冷阱內(nèi)，于_45°C預凍干2-3小時，再真空凍干(真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為2. 5小時，在0°C保溫6小時；第二階段0°C 5°C，時間為1. 5小時，在5°C保溫6小時；第三階段按5°C 10°C /h升溫至50 V，保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。在閱讀了本專利技術(shù)的上述講授內(nèi)容之后，本領域技術(shù)人員可以對本專利技術(shù)做出各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定范圍。權(quán)利要求1.一種他唑巴坦鈉制備方法，其特征在于，它包括如下步驟(1)取溫度為6 15°C的冷卻水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，與15% 成鹽劑溶液混合，攪拌至溶液完全澄清，過濾除菌，備用；(2)將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機冷阱內(nèi)，于-45°C預凍干2-3小時，再真空凍干(真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為2. 5小時，在 0°C保溫6小時；第二階段0°C 5°C，時間為1. 5小時，在5°C保溫6小時；第三階段按 5°C 10°C /h升溫至50°C，保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，其特征在于以他唑巴坦酸為起始原料。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，其特征在于所用鈉成鹽劑為 15 %的氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉的一種或兩種溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，其特征在于所述反應溫度保持在6 15°C。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，其特征在于他唑巴坦酸反應濃度為50%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，其特征在于所得他唑巴坦鈉經(jīng)下述凍干后制得將上述濾液置于凍干盤內(nèi)，液層厚度為10-15mm，放入凍干機冷阱內(nèi)， 于_45°C預凍干2-3小時，再真空凍干(真空度10 以下)，第一階段-45°C 0°C時間為 2. 5小時，在0°C保溫6小時第二階段0°C 5°C，時間為1.5小時，在5°C保溫6小時；第三階段按5°C 10°C /h升溫至50°C .保溫干燥5-7小時，凍干結(jié)束，得白色他唑巴坦鈉凍干粉末。全文摘要本專利技術(shù)涉及一種β-內(nèi)酰胺抑制劑他唑巴坦鈉的制備方法。其制備方法包括將他唑巴坦酸溶于6～15℃的冷卻水水中，控制溫度的條件下與成鹽劑溶液混合，攪拌至溶液澄清后經(jīng)凍干得他唑巴坦鈉粉末，即可。采用本法制得他唑巴坦鈉純度高，且整個工藝操作方便，成本低，提高了生本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：魏雪紋，李強，魏西雨，
申請(專利權(quán))人：海南美好西林生物制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：