本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種消旋卡多曲中間體2-（芐基丙烯酰胺）乙酸芐酯的制備方法，包括下述步驟：①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)制成2-（芐基丙烯酰胺）乙酸備用；②取2-（芐基丙烯酰胺）乙酸與芐醇催化酯化反應(yīng)制成2-（芐基丙烯酰胺）乙酸芐酯；步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機(jī)溶劑和水相的混合相中進(jìn)行，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)在縛酸劑存在下進(jìn)行；步驟②中的2-（芐基丙烯酰胺）乙酸與芐醇的摩爾比為1∶1.5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N,N-二甲氨基吡啶，其用量為2-（芐基丙烯酰胺）乙酸摩爾量的1%-2%。使它能夠解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，從而降低污染，降低制造成本。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥品，是。
技術(shù)介紹
由于消旋卡多曲藥物作用于外周腦啡肽，不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦啡肽酶的活性，對胃腸道蠕動(dòng)或腸道分泌無明顯影響，顯效快，服用安全，并可與食物一起服用，所以， 特別適用治療嬰兒和兒童的急性腹瀉。目前，該藥在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)是治療小兒急性腹瀉的首選藥物之一。由于消旋卡多曲的用量漸增，因此，許多國家都在研究其制備方法。但是，其公開報(bào)道的較少，對于其中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯也極少報(bào)道。美國專利US6835851對消旋卡多曲的制備方法做了詳細(xì)公開，它在制備其中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯時(shí)，酰氯制備過程中逸出的大量反應(yīng)副產(chǎn)物為二氧化硫氣體，由于二氧化硫氣體為有毒物，嚴(yán)重污染環(huán)境；同時(shí)，通過蒸餾法除去過量的大量氯化亞砜，這個(gè)過程產(chǎn)生的大量含氯化亞砜的甲苯較難處理，大幅增加制造成本；并且酰氯與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸反應(yīng)，是在三乙胺作用下脫去對甲苯磺酸，再經(jīng)三乙胺作縛酸劑和酰氯反應(yīng)，這個(gè)過程中反應(yīng)生成的大量對甲磺酸的三乙胺鹽較難處理，易污染環(huán)境，而且甘氨酸對甲苯碘酸鹽價(jià)格昂貴，最終將導(dǎo)致產(chǎn)品價(jià)格極高，而且這種中間體的產(chǎn)率低于68%。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供，使它能夠解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，從而降低污染，降低制造成本。本專利技術(shù)為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種消旋卡多曲中間體2_(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，包括下述步驟①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸備用；②取2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇催化酯化反應(yīng)制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯； 步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽的摩爾比為1 :1-1. 2 ；2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機(jī)溶劑和水相的混合相中進(jìn)行，有機(jī)溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的任意一種，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)在縛酸劑存在下進(jìn)行；步驟②中的2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇的摩爾比為1 :1. 5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N，N-二甲氨基吡啶，其用量為2-(芐基丙烯酰胺)乙酸摩爾量的1%_296，反應(yīng)溫度為 50-120°C。所述的縛酸劑為氫氧化鈉。步驟②中的反應(yīng)溶劑為甲苯或乙酸乙酯，溶劑的用量為芐醇質(zhì)量的5-8倍。所述的，2-芐基4丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)溶劑為水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸鹽重量的8-10倍。乙腈或二氯甲烷的用量為2 —芐基丙烯酸重量的5至8倍。所述的，由下述步驟制成①制備2—芐基丙烯酰氯在500L反應(yīng)釜中，投入48. 66公斤2 —芐基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，攪拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰鹽水將內(nèi)溫降至0°C，用 100L高位槽滴加42. 8公斤氯化亞砜，用1小時(shí)滴加完畢，然后在0至5°C之間攪拌30分鐘后反應(yīng)2小時(shí)，T L C檢測2 —芐基丙烯酸反應(yīng)完畢，得到471. 46公斤2 —芐基丙烯酰氯反應(yīng)液；②制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸在1000L反應(yīng)釜中，加入甘氨酸鈉34. 94公斤，然后加入去離子水^OL,攪拌至溶解，再加入0. 5公斤芐基三乙基氯化銨，然后用冰鹽水降溫至內(nèi)溫0°C，滴加2 —芐基丙烯酰氯反應(yīng)液471. 46公斤和10%氫氧化鈉溶液300公斤，維持 P H值9至10之間，2小時(shí)滴加完畢，維持0°C至5°C之間攪拌30分鐘后反應(yīng)3小時(shí)，滴加 10%氫氧化鈉溶液維持反應(yīng)液P H值9至10之間，反應(yīng)完畢，靜置分層，分出二氯甲烷層，將水層再分別用80L 二氯甲烷提取兩次，得含有2 — (芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，將上述反應(yīng)所得含有2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，轉(zhuǎn)移至1000L反應(yīng)釜中，攪拌下，于20 至30°C之間，用1 N鹽酸調(diào)節(jié)P H值至3至3. 5之間，攪拌30分鐘至P H值維持3至3. 5 之間不變，然后分別用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有機(jī)層，再用飽和氯化鈉鹽水200L洗滌乙酸乙酯層兩次，最后加入20公斤硫酸鎂干燥，將上述得到的乙酸乙酯溶液濾除干燥劑，于30°C至35°C水浴中，在真空度-0. 095至-0. 098 M P a下，減壓蒸除乙酸乙酯，得淡黃色油狀物2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸64. 7公斤；③制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯在500L帶有分水器的反應(yīng)釜中，投入2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸65. 2公斤，芐醇50公斤，甲苯300公斤及對甲苯磺酸水合物1公斤，攪拌下于油浴中加熱至回流，保持110至115°C之間，將反應(yīng)生成的水用分水器分出來，經(jīng)過10 小時(shí)，沒有水分析出后降溫至30°C以下，再將上述反應(yīng)液升溫至40°C至50°C之間，減壓蒸餾脫去甲苯，得黃色油狀物，在黃色油狀物中加入異丙醇100L和正乙烷300L，室溫?cái)嚢? 小時(shí)，然后降溫至0 — 5°C保溫1小時(shí)，過濾得類白色結(jié)晶，真空干燥至干得2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯82公斤。本專利技術(shù)所述的中酰化反應(yīng)直接與甘氨酸鹽在水和有機(jī)溶劑的混合體系中進(jìn)行，酰化反應(yīng)中無二氧化硫氣體逸出，不污染環(huán)境，并且選用的甘氨酸鹽價(jià)格低廉，使制備成本大幅降低，同時(shí)，本專利技術(shù)方法還避免了大量對甲苯磺酸三乙胺鹽對環(huán)境造成的污染。并且產(chǎn)率達(dá)到91. 7%。具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)所述的制備方法，包括下述步驟①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸備用；②取2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇催化酯化反應(yīng)制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯； 步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽的摩爾比為1 :1-1. 2 ；2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機(jī)溶劑和水相的混合相中進(jìn)行，有機(jī)溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲5苯或乙腈中的任意一種，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)在縛酸劑存在下進(jìn)行；步驟②中的2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇的摩爾比為1 :1. 5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N，N-二甲氨基吡啶，其用量為2-(芐基丙烯酰胺)乙酸摩爾量的1%_296，反應(yīng)溫度為 50-120°C。所述的縛酸劑為氫氧化鈉。步驟②中的反應(yīng)溶劑為甲苯或乙酸乙酯，溶劑的用量為芐醇質(zhì)量的5-8倍。2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應(yīng)溶劑為水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸鹽重量的8-10倍，本專利技術(shù)優(yōu)選實(shí)施例之一是①制備2—芐基丙烯酰氯在500L反應(yīng)釜中，投入48. 66公斤(300mol) 2 —芐基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，攪拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰鹽水將內(nèi)溫降至 0°C，維持內(nèi)溫0至5°C之間，用100L高位槽滴加42.8公斤(36011101)氯化亞砜，用1小時(shí)滴加完畢，然后在0至5°C之間繼續(xù)攪拌30分鐘后反應(yīng)2小時(shí)，T L C (甲醇二氯甲烷=1 3)檢測2 —芐基丙烯酸反應(yīng)完畢，得到471. 46公斤乳白懸均勻浮物2 —芐基丙烯酰氯反應(yīng)液；②制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸在1000L反應(yīng)釜中，加入甘氨酸鈉34. 94公斤，然后加入去離子水^OL,攪拌至溶解，再加入0. 5公斤芐基三乙基氯化銨，然后用冰鹽水降溫至內(nèi)溫0°C，維持0至5°C之間，同時(shí)滴加2 —芐基丙烯酰氯反應(yīng)液471. 46公斤和10%氫氧化鈉溶液300公斤，維持P H值9至10之間，2小時(shí)滴加完畢，維持0°C至5°C之間繼續(xù)攪拌 30分鐘后反應(yīng)3小時(shí)，滴本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：尚林峰，唐佃濤，曲春生，
申請(專利權(quán))人：山東鉑源化學(xué)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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