苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶體制造技術

本發明專利技術涉及具有降低的荷電率的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即奈帕芬胺)晶體、其制備方法及其用于制備藥物制劑的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶體
技術介紹
奈帕芬胺(化合物I)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺的國際普遍認可名稱，并具有經驗式C15H14N2O2，和254. 28的分子量。(I)奈帕芬胺是具有止痛活性的非留體抗炎活性藥物。在美國，奈帕芬胺以名稱 Nevanac 在市場上出售，且配制成懸浮液并標明眼用。在美國專利第4，313，949號中公開了奈帕芬胺及相似化合物的制備。具體地，美國專利第4，313，949號的實施例2描述了奈帕芬胺的合成，奈帕芬胺在從異丙醇中結晶后以黃色針狀物的形式被分離。然而，眾所周知針狀形狀的晶體具有高靜電性質，其導致加工性問題，即由靜電引起的粘著、不緊密、過濾困難等等。同樣，當制備固體藥物組合物時，這樣的靜電性質的晶體不但難于處理，而且有嚴重的危險，因此需要使用特定的安全措施。具體地，本專利技術人如美國專利第4，313，949號的實施例2所描述從異丙醇中進行了結晶(參見本專利技術的對比實施例1)，且其中獲得的奈帕芬胺的黃色針狀物已被證明具有高荷電率，即該黃色針狀物存儲靜電荷的高度傾向。同樣，已知針狀形狀的晶體是不期望的，因為，例如，已知這樣的針狀晶體的懸浮液的過濾是困難的，且含有這樣的針狀晶體的疏松物質在稱重、處理和運輸裝置中可易于阻塞或易于橋連。因此，由以上看來，需要提供具有降低的或最小化的荷電率的奈帕芬胺晶體。此外，已知奈帕芬胺實際上不溶于水，并因此藥物被配制成通過局部眼部途徑應用的懸浮液。因此，還需要提供可適合于制備眼用的奈帕芬胺懸浮液的奈帕芬胺晶體。附圖簡述附圖說明圖1描述了從2-丙醇中結晶獲得的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖2描述了從2-丙醇中結晶獲得的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖3描述了從2-丙醇中結晶獲得的具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖4描述了從2-丙醇水90 10的混合物中結晶獲得的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖5描述了從2-丙醇水90 10的混合物中結晶獲得的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖6描述了從2-丙醇水90 10的混合物中結晶獲得的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。圖7描述了在回流溫度下奈帕芬胺在2-丙醇和在2-丙醇與至高40%水的不同混合物中的溶解度曲線(mg/mL)。圖8描述了在具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的微粉化后獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體。圖9描述了通過噴霧干燥(如實施例10中所述)和通過微粉化(與實施例8中所述相似)獲得的具有小粒度的奈帕芬胺的粉末X射線衍射圖。專利技術_既述本專利技術涉及具有降低的荷電率的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺晶體(即奈帕芬胺晶體)、其制備方法和其用于制備藥物制劑的用途。具體地，本專利技術涉及具有降低的比表面積并因此具有降低的荷電率的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體，及其制備方法。本專利技術還涉及由降低本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的粒度而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體，其與通過降低具有針狀形狀的奈帕芬胺晶體的粒度而獲得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體相比，顯示了改善的流動性(即改善的 Hausner t匕)。本專利技術還提供了具備改善的性質(即均勻的粒子形狀、提高的球形度、改善的流動性、針對眼用的降低的碾磨性、改善的粒度和改善的結晶性)的具有小尺寸的奈帕芬胺晶體，其特征在于所述晶體已通過機械粉碎(即用于降低粒度的任何常規的機械方法)而獲得。專利技術詳述在一方面，本專利技術涉及具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體。已觀察到本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體展示了降低的比表面積，和由此的降低的荷電率。借助于它們的“長寬比”，本專利技術的具有片狀形狀的晶體明顯不同于通過現有技術方法獲得的具有針狀形狀的晶體。晶體的“長寬比”定義為其最長的尺寸與其最短的尺寸的比。如本文所用的，“長寬比”是晶體的長度除以寬度的商數。晶體的長寬比可通過一批晶體的顯微照片獲得(參見一般實驗條件.光學顯微術)。通過現有技術方法獲得的奈帕芬胺的針狀形狀晶體顯示了高于5. 6的長寬比。反之，已發現本專利技術的奈帕芬胺的片狀形狀晶體顯示了約5. 6或低于5. 6，優選地5. 0或低于5. 0，更優選地4. 0或低于4. 0，更加優選地約3. 6或低于3. 6，且仍然更加優選地3. 1或低于3. 1的長寬比。固體形式的藥物物質可通過由粒子之間的相互作用或粒子和含有粒子的表面之間的相互作用引起的接觸或摩擦起電(摩擦起電效應)而受到靜電充電的影響。這些相互作用可影響配制、生產、粉末流動和包裝行為。此外，已報道靜電電荷還導致混合均勻性的問題。干粉變為帶靜電荷的凈正電或凈負電趨勢被稱作荷電率。沒有用于測量干粉的荷電率的標準設備(參見AAPS Wiarn^CiTeCh2006，7，文章 103)。通常以荷質比為基礎報道摩擦電荷，因為可容易地測量凈電荷和質量。然而，與體積或質量相比，摩擦電荷和感應起電與粒子的表面積更密切相關。那么，眾所周知的是在干粉荷電率中粒子的表面積起著關鍵作用，因而具有較高的比表面積的粒子可帶有更多的電荷。本專利技術的作者已驚奇地發現，盡管與通過現有技術方法獲得的具有針狀形狀的晶體相比，本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體顯示了高度相似的平均粒度直徑(按體積計)(即約180μπι的D)，但其顯示出更加降低的比表面積，并因此顯示出降低的荷電率。換句話說，本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體顯示了小于0. 800m2/g，優選地小于 0. 780m2/g，更優選地小于0. 760m2/g，更加優選地小于0. 740m2/g，且仍然更加優選地小于 0. 720m2/g的比表面積。本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體具有以下粒度分布，其中總體積的約10% 包括具有約80 μ m或低于80 μ m,優選地約50 μ m或低于50 μ m,且更優選地約40 μ m或低于 40 μ m的直徑的粒子；總體積的約50%包括具有約400 μ m或低于400 μ m,優選地約300 μ m 或低于300 μ m,且更優選地約200 μ m或低于200 μ m的直徑的粒子；和總體積的約90%包括具有約1000 μ m或低于1000 μ m,優選地約700 μ m或低于700 μ m,且更優選地約500 μ m 或低于500 μ m的直徑的粒子。在另一方面，本專利技術提供了用于制備本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺晶體的創造性方法。具體地，制備本專利技術的具有片狀形狀的奈帕芬胺的方法包括在2-丙醇與至高 40%的水，優選地與0. 1% -40%之間的水，更優選地與-39%之間的水，更加優選地與 5% -35%之間的水，且仍然更加優選地與10% -30%之間的水的混合物中結晶奈帕芬胺。應該注意的是，以上本專利技術的方法不僅被證明提供了具有料想不到的形態學(即片狀形狀)、料想不到的比表面積和低靜電性質的奈帕芬胺，還被證明顯示了料想不到的結^ ο就這一點而言，奈帕芬胺顯示了低溶解度特征且其利用結晶的純化方法需要使用大量的醇溶劑，諸如2-丙醇。本專利技術人計算了在奈帕芬胺的回流溫度時的溶解度曲線，并證實了奈帕芬胺在回流溫度下略溶于2-丙醇(即溶解度=21mg/mL)并微溶于水(溶解度 =0.7mg/mL)。令人驚奇地，觀察到在回流溫度下，奈帕芬胺更溶于2-丙醇與至高40%的水的混合物(即溶解度=30-80mg/mL)。參見圖7。因此，本專利技術人已發現2-丙醇本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：安娜·加瓦爾達埃斯庫多，歐內斯特·杜蘭洛佩茲，
申請(專利權)人：麥迪凱姆股份公司，
類型：發明
國別省市：