【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種通過結晶優化活性藥物成分(API)的粒徑的方法，其在粉末特性及顆粒均勻度方面提供了優于研磨的優點。專利技術背景結晶在制備藥物化合物中是一種重要的操作。作為API合成的部分，結晶方法影響API的結晶性質，如純度、多晶型以及粒徑。結晶方法的優化對于API產品質量以及方法效率和高產量而言十分重要。結晶性質也顯著地影響下游方法。結晶研發的另一重要方面涉及顆粒技術以獲得所需的粒徑，從而滿足生物藥物性能的要求。對于溶解度差的化合物而言，為了獲得最大的表面積且因此獲得最大溶出速率(其通常為改善生物利用度的關鍵因素)，小的粒徑是必要的。通過結晶實現低于10至20μm的均勻粒徑并不普遍或簡單。因此，許多化合物被噴射研磨至10至20μm，這是一種昂貴且高能量密集型操作。此外，在通常情況下，經研磨的顆粒顯示不均勻的粒徑分布、差的粉末流動性以及低的堆密度，這導致粉末處理、制劑摻合難以進行，且藥物產品的含量均勻性較差。專利技術概述本專利技術涉及一種使式(I)化合物一致地結晶成均勻小顆粒的方法，這些顆粒具有利于制劑加工及最佳藥品性能的窄的粒徑分布及優異的粉末特性。該式(I)化合物為：其中：R1為芳基或雜芳基，其各自任選獨立地被一、二或三個選自以下的取代基取代：C1-C5烷基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.06.03 US 61/183,6151.一種結晶式(I)化合物或其互變異構體、光學異構體、前藥、共晶體
或鹽的方法：
其中：
R1為芳基或雜芳基，各自任選獨立地被一、二或三個選自以下的取代
基取代：C1-C5烷基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰
基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、
羥基、氰基和其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
R2為其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其任選獨立地
被一、二或三個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基
烷基和氨基羰基；
X為CH或N；且
Y為CH或N，
其中X和Y不都是CH，
該方法包括：
(a)將該式(I)化合物的游離堿溶于主要有機溶劑中，獲得第一溶液；
(b)向所述第一溶液中添加酸，獲得第二溶液；
(c)將有機反溶劑與所述第二溶液混合，獲得第三溶液，其中所述反溶
劑與所述主要有機溶劑是可混溶的，且式(I)化合物在該反溶劑中的溶解度比
在該主要有機溶劑中的溶解度低；
(d)在該第三溶液中實現式(I)化合物的過飽和以獲得過飽和的第四溶
液；和
(e)獲得式(I)化合物或其互變異構體、光學異構體、前藥、共晶體或鹽
的結晶。
2.權利要求1的方法，其中所述主要有機溶劑為極性有機溶劑。
3.權利要求1的方法，其中所述主要有機溶劑為MEK、2-丁酮、乙酸
或其混合物。
4.權利要求3的方法，其中所述主要有機溶劑為MEK。
5.權利要求1的方法，其中所述酸為強酸。
6.權利要求5的方法，其中所述酸為磷酸。
7.權利要求1的方法，其中所述有機反溶劑為非極性有機溶劑。
8.權利要求7的方法，其中所述有機反溶劑為烷烴或環烷烴。
9.權利要求1的方法，其中所述有機反溶劑為庚烷、環己烷、甲基環
己烷或乙酸丁酯。
10.權利要求1的方法，其中式(I)化合物在該主要有機溶劑中的溶解度
與在該有機反溶劑中的溶解度的比例為至少10∶1。
11.權利要求1的方法，其中步驟(c)及(d)通過在0℃至40℃的溫度，將
步驟(b)中的溶液添加至該有機反溶劑中而達成。
12.權利要求11的方法，其中所述有機反溶劑包含晶種。
13.權利要求1的方法，其中步驟(d)通過以下一項或多項而實現：添加
額外量的所述有機反溶劑、降低溫度，以及移除所述主要有機溶劑。
14.權利要求1的方法，其中步驟(e)通過將晶種引入至步驟(d)的過飽和
溶液中而實現。
15.權利要求14的方法，其進一步包括：
(f)添加額外的反溶劑，以提高式(I)化合物或其互變異構體、光學異構
體、前藥、共晶體或鹽的晶體的產量。
16.權利要求1的方法，其中所述方法在約20℃至約60℃的溫度進行。
17.權利要求16的方法，其中所述方法在約40℃至約60℃的溫度進行。
18.權利要求17的方法，其中所述方法在30℃至50℃的溫度進行。
19.權利要求1的方法，其中所述方法在約50℃至約該第四溶液的回流
溫度的溫度進行。
20.權利要求16的方法，其中所述方法在約50℃的溫度進行。
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：金秀真，
申請(專利權)人：貝林格爾英格海姆國際有限公司，
類型：發明
國別省市：
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