本發(fā)明專利技術(shù)提供了用于治療哺乳動物中的疾病或病癥的方法，其包括以下步驟：施用治療上有效量的T型鈣通道抑制劑以有效減緩或停止真核細(xì)胞通過細(xì)胞周期的S、G2和M期的進(jìn)程，以增加處于G1期的真核細(xì)胞的比例；停止施用所述T型鈣通道抑制劑一個(gè)時(shí)間段，和施用選自由至少一種化療劑的劑量、放射劑量及其組合組成的組的劑量以殺死在停止施用所述T型鈣通道抑制劑之后進(jìn)展越過細(xì)胞周期的G1期的真核細(xì)胞的比例。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
技術(shù)介紹
常規(guī)的癌癥治療鮮有治愈性的，并且可能具有顯著的副作用。這部分是由于多數(shù)化療藥物的細(xì)胞周期特異性作用機(jī)理，這使它們對于代表所有細(xì)胞周期的細(xì)胞的群體不那么有效。細(xì)胞周期是發(fā)生于細(xì)胞中的一系列事件，其引起細(xì)胞分裂和復(fù)制。在真核細(xì)胞中，周期可以分為兩個(gè)階段：間期和有絲分裂期。細(xì)胞周期的這兩個(gè)階段之間的跨越被稱作進(jìn)展或增殖。在間期，細(xì)胞生長、積累有絲分裂所需的營養(yǎng)物并復(fù)制其DNA。在有絲分裂期，細(xì)胞自己分裂為兩個(gè)不同子代細(xì)胞。間期包括3個(gè)不同階段：Gap?1(G1)期、S期和Gap?2(G2)期，而有絲分裂期包括兩個(gè)階段。G1期包括細(xì)胞尺寸增大，細(xì)胞的生物合成活性增大和后續(xù)步驟中的DNA復(fù)制所需的酶的合成。S期包括DNA合成的開始和所有的染色體的復(fù)制。G2期持續(xù)至細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期并包括蛋白合成，包括產(chǎn)生用于有絲分裂的微管。有絲分裂期包括“細(xì)胞的染色體在兩個(gè)子代細(xì)胞之間分配”的過程和“原始細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)分裂形成兩個(gè)不同子代細(xì)胞”的胞質(zhì)分裂過程。細(xì)胞周期還包括靜止期，通常被稱作G0。各個(gè)時(shí)期之間的界限，例如G1與S期之間的界限被稱作細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(checkpoint)。細(xì)胞周期的進(jìn)程可以被抑制，從而特定的細(xì)胞在進(jìn)入下一個(gè)階段之前，周期停止在某個(gè)點(diǎn)——細(xì)胞檢查點(diǎn)。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)位于細(xì)胞周期的不同階段，兩個(gè)檢查點(diǎn)在G1與S期之間交界處(G1/S)和G2與M期交界處。細(xì)胞周期抑制劑能夠停止細(xì)胞進(jìn)入下一個(gè)階段的進(jìn)程，例如，細(xì)胞可以在G1/S細(xì)胞周期檢查點(diǎn)被抑制，這迫使細(xì)胞保持在G1期直至該抑制劑被消除。在個(gè)體中的任何特定癌細(xì)胞群體或腫瘤中，細(xì)胞周期的長度是可變的。該可變性是由于在G1或G0所花的時(shí)間段是不同的，而從S期開端至M期末尾的時(shí)間長度是相對恒定的。常規(guī)的化療處理僅打亂細(xì)胞周期的S或M期中的事件，處于細(xì)胞周期的其它階段的細(xì)胞保持相對未受傷害。例如，烷基化劑將作用于S期，而微管穩(wěn)定性或破壞性藥物則作用于M期。不幸的是，某特定的細(xì)胞在特定的時(shí)間可能不在細(xì)胞周期的S或M期。為了補(bǔ)償這一點(diǎn)，必須在長時(shí)間段內(nèi)重復(fù)施用化療藥物，以增加到達(dá)處于特定細(xì)胞周期階段的細(xì)胞的機(jī)會。這種重復(fù)施用導(dǎo)致受試者內(nèi)的較大劑量的有害藥物和增加的毒性。理想的是使臨床相關(guān)的份數(shù)的細(xì)胞停滯在G1/S細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，從而可以增強(qiáng)化療的功效。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了用于治療哺乳動物中的疾病或病癥的方法，其包括以下步驟：施用治療上有效量的T型鈣通道抑制劑以有效減緩或停止真核細(xì)胞通過細(xì)胞周期的S、G2和M期的進(jìn)程，以增加處于G1期的真核細(xì)胞的比例，停止施用所述T型鈣通道抑制劑一個(gè)時(shí)間段，和施用選自由至少一種化療劑的劑量、放射劑量及其組合組成的組的劑量以殺死在停止施用所述T型鈣通道抑制劑之后進(jìn)展越過細(xì)胞周期的G1期的真核細(xì)胞的比例。附圖說明圖1是細(xì)胞周期的示意圖。外圓圈包括間期(I)和有絲分裂(M)期，其中夸大了有絲分裂期的持續(xù)時(shí)間相對于其它階段。內(nèi)圓圈包括Gap1(G1)、Gap?2(G2)和合成(S)期。沒有顯示Gap?0(G0)或靜止期。圖2顯示了幾種化學(xué)試劑抑制鈣流入的能力與相同的化學(xué)試劑抑制細(xì)胞增殖的能力的對比。圖3是細(xì)胞周期的示意圖以及幾種鈣通道阻斷劑對細(xì)胞周期進(jìn)程的影響。圖4是在交錯(cuò)治療中測定的數(shù)據(jù)的代表性圖示。圖5是在交錯(cuò)治療中測定的數(shù)據(jù)的代表性圖示。定義在描述和要求保護(hù)本專利技術(shù)時(shí)，將根據(jù)下文給出的定義使用下列術(shù)語。如本文使用的術(shù)語“治療”包括施用療法以預(yù)防、治愈、緩解、減少、抑制或減輕/防止與特定病癥、疾病、損失或病癥相關(guān)的癥狀。例如，治療癌癥包括腫瘤的抑制或完全停止生長，腫瘤細(xì)胞數(shù)目的減少，腫瘤尺寸的減小，腫瘤細(xì)胞向外周器官/組織浸潤的抑制，轉(zhuǎn)移的抑制，以及與病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的一定程度上的減輕。癌癥的治療也包括施用直接減少腫瘤細(xì)胞的病理或使腫瘤細(xì)胞對其它治療劑、例如放療和/或化療更易感的治療劑。如本文使用的術(shù)語“治療”包括特定病癥或病癥的預(yù)防，或與特定病癥或病癥相關(guān)的癥狀的減輕和/或預(yù)防或消除所述癥狀。如本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑”包括任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體，諸如磷酸鹽緩沖的鹽溶液，水，乳液諸如油/水或水/油乳液，以及多種類型的潤濕劑。該術(shù)語還包括美國聯(lián)邦政府的管理部門批準(zhǔn)的或美國藥典中所列的用于動物包括人的任何試劑。術(shù)語“治療上有效量”意思是本專利技術(shù)的化合物的緩解、減弱、減少或消除特定疾病或病癥或預(yù)防或延緩特定疾病或病癥的發(fā)作的量。“哺乳動物”意指所有哺乳動物，包括，例如，靈長類，例如人和猴子。并且本文中包括的其它哺乳動物的實(shí)例是兔子、狗、貓、牛、山羊、綿羊、小鼠、大鼠和馬。優(yōu)選地，哺乳動物是女人或男人。表述“癌前病癥”是指非惡性但如果不治療可能變?yōu)閻盒缘纳L。“癌前病癥”也被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員稱作“惡病變前病癥”。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解：“T型鈣通道阻抑劑”也被稱作“T型鈣通道抑制劑”。如本文使用的術(shù)語“細(xì)胞周期抑制劑”是指能夠減緩或停止細(xì)胞進(jìn)程，或細(xì)胞停在細(xì)胞周期的一個(gè)階段、不進(jìn)入細(xì)胞周期的下一階段的化合物。如本文使用的術(shù)語“細(xì)胞毒素”是指能夠引起被該化合物影響的細(xì)胞壞死或凋亡的化合物。具體實(shí)施方式細(xì)胞周期的可變長度主要是由G1期所花的時(shí)間決定的。因此，群體中的任何特定細(xì)胞將停留在G1一段時(shí)間，然后細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期。為了使細(xì)胞停止而不繼續(xù)通過細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，可以施用細(xì)胞周期抑制劑，包括T型鈣通道抑制劑。首先將治療有效量的細(xì)胞周期抑制劑施用至哺乳動物以有效減緩或停止真核細(xì)胞通過細(xì)胞周期的S、G2和M期的進(jìn)程，從而增加處于G1期與S期之間的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(G1/S)的真核細(xì)胞的比例。哺乳動物可以是人。該方法可用于治療哺乳動物中的癌癥和癌前病癥，以及癌性和癌前腫瘤。細(xì)胞周期抑制劑的施用引起細(xì)胞群體中的異步性進(jìn)展或增殖的癌細(xì)胞隨著它們通過細(xì)胞周期而在G1/S積累，因?yàn)樗鼈冞M(jìn)入S期的能力被細(xì)胞周期抑制劑阻抑。對于從G1期經(jīng)由細(xì)胞周期檢查點(diǎn)進(jìn)入S期的細(xì)胞，該細(xì)胞需要細(xì)胞外鈣的流入，以激發(fā)進(jìn)程所需的生物化學(xué)級聯(lián)。從細(xì)胞外介質(zhì)中除掉鈣會阻斷每個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)。這種阻斷可以通過施用T型鈣通道抑制劑來實(shí)現(xiàn)。適宜的T型鈣通道抑制劑包括米貝拉地爾(mibefradil)、依福地平(efonidipin本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2009.06.05 US 61/184,6581.用于治療哺乳動物中的疾病或病癥的方法，其包括以下步驟：
(a)施用治療上有效量的T型鈣通道抑制劑以有效減緩或停止真核
細(xì)胞通過細(xì)胞周期的S、G2和M期的進(jìn)程，以增加處于G1期的真核細(xì)胞
的比例；
(b)停止施用所述T型鈣通道抑制劑一個(gè)時(shí)間段；和
(c)施用選自由至少一種化療劑的劑量、放射劑量及其組合組成的
組的劑量以殺死在停止施用所述T型鈣通道抑制劑之后進(jìn)展越過細(xì)胞周
期的G1期的比例的真核細(xì)胞。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括步驟(d)：在施用選自由至少一種化療
劑的劑量、放射劑量及其組合組成的組的劑量之后，施用治療上有效量的
T型鈣通道抑制劑以有效停止或減緩真核細(xì)胞通過G1與S期之間的檢查
點(diǎn)的進(jìn)程。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或病癥選自由癌癥和癌前病癥組
成的組。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述疾病或病癥是腫瘤。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述腫瘤是癌性或癌前腫瘤。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動物是人。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述T型鈣通道抑制劑包括米貝拉地爾、
依福地平、乙琥胺、舒替尼、TTL-1177和鎳。
8.權(quán)利要求1的方法，其中大約5％至大約25％的真核細(xì)胞具有停止
在G1與S期之間的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的進(jìn)程。
9.權(quán)利要求1的方法，還包括通過重復(fù)步驟(a)至(c...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：安德魯·J·克勞斯，勞埃德·S·格雷，蒂莫西·麥克唐納，喬伊爾·林登，
申請(專利權(quán))人：陶制藥有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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