【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請案的交互引述本申請案主張于2009年6月16日提出申請的第61/187,549號美國暫準(zhǔn)申請案與于2010年6月1日提出申請的度第12/791,174號美國正式申請案的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容皆在此并入本案以為參考數(shù)據(jù)。專利
本專利技術(shù)是有關(guān)于用于女性熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗的新的療法。尤其，該療法包括一種性類固醇前驅(qū)物組合一種用于降低罹患乳癌或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物(SERM)的投藥作用。本專利技術(shù)亦提供用于實施前述組合物的套組與藥物組合物。在病患中投予前述組合物的投藥作用，減少或消除熱潮紅、血管舒縮癥狀、夜汗及睡眠障礙的發(fā)生。此外，據(jù)信降低接受該合并療法的病患罹患乳癌及/或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。亦提供諸如減少罹患骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥狀硬化、高血壓、阿滋海默氏(Alzheimer)癥、認知喪失、失憶、失眠癥、心血管疾病、胰島素抗性、糖尿病及肥胖癥(特別是腹部肥胖)的可能性或風(fēng)險的附加效益。專利技術(shù)背景如下是后述所論及參考文獻的使用較簡略引述格式的完全引述。Almeida?et?al.，Arch.Gen.Psychiatry，2008，65，283-289.Arlt，W.，et?al.，N.Engl.J.Med.，1999.341(14)：p.1013-1020.Arlt，W.，et?al.，.J?Clin?Endocrinol...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2009.06.16 US 61/187,549;2010.06.01 US 12/791,1741.一種降低或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗所組成的組的癥
狀發(fā)生的方法，該方法包括對于需要該項消除或減少作用的病患投予(i)
治療上有效的量的一種性類固醇前驅(qū)物或其前驅(qū)藥及合并(ii)治療上有
效的量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或抗雌激素或其中任一者的前驅(qū)藥。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該性類固醇前驅(qū)物是選自由去氫表雄
固酮、硫酸去氫表雄固酮、雄甾-5-烯-3β，17β-二醇、4-雄甾烯-3，17-二酮及
前述前驅(qū)物中的任何一種的前驅(qū)藥所組成的群組。
3.一種用于減少或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗所組成的組
的癥狀的一種藥物組合物，其包括：a)藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或
載劑；b)至少一種性類固醇前驅(qū)物或其前驅(qū)藥；及c)至少一種選擇性雌
激素受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或其中任一者的前驅(qū)藥；其中該藥物組合
物被提供于包裝中，該包裝指導(dǎo)使用該組成物以減少或消除選自由熱潮
紅、血管舒縮癥狀及夜汗所組成的組的至少一種癥狀。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該性類固醇前驅(qū)物與選擇性受
體調(diào)節(jié)物或抗雌激素二者是一起配制于選自由丸劑、錠劑、乳膏劑、凝膠
劑、陰道內(nèi)栓劑及陰道內(nèi)卵形栓劑所組成的組的藥學(xué)輸送形式中。
5.一種用于減少或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗所組成的組
的癥狀的套組，其包括(i)其中具有至少一種性類固醇前驅(qū)物或其前驅(qū)藥的
第一容器；(ii)其中具有至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激
素或前述的任何之一的前驅(qū)藥的第二容器；及(iii)使用該套組以減少或消
除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗所組成的組的至少一種癥狀的說明
書。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物所具有的
分子式具有下列特點：
a)由1至2個居間的碳原子隔開的二個芳族環(huán)，這些芳族環(huán)是未經(jīng)取
代，或者被羥基或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的基取代；
b)具有芳族環(huán)與三級胺官能度或其鹽類的側(cè)鏈。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由下列所組成的組：
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由
三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并哌喃衍生物、泰莫西芬Tamoxifen、
托瑞米芬Toremifene、CC?8490、SERM?3471、HMR?3339、HMR?3656、
雷洛昔芬Raloxifene、LY?335124、LY?326315、阿佐昔芬Arzoxifene(LY
353381)、SH?646、哌噴昔芬Pipendoxifene??(ERA?923)、巴多昔芬
Bazedoxifene(TSE?424、WAY?140424)、歐波利亞Oporia(拉索昔芬
Lasoxifene)以及森可洛門centchroman衍生物所組成的組。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下
列化學(xué)式的一種苯并噻吩衍生物化合物：
a)其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一
部分所組成的組；
b)其中R3與R4是(a)獨立地為C1-C4烷基，或為(b)與它們所接合的氮
組合的一部分，選自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亞甲基亞胺基及啉基所組成的組；
c)其中A是選自由-CO-、-CHOH及-CH2-所組成的組；
d)其中B選自由伸苯基、伸二氫吡啶基及-環(huán)C4H2N2-所組成的組。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由
雷洛昔芬Raloxifene、阿佐昔芬Arzoxifene(LY?353381)、LY?353381及LY
335563所組成的組。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下
列化學(xué)式的三苯乙烯或二苯基氫萘衍生物化合物：
a)其中D為-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH或-CH＝CH-COOH(R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R3、R4與它們所接合的
氮原子一起是選自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亞甲基亞胺基及啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu))；
b)其中E與K獨立地為氫或羥基、磷酸酯或低級烷基，其中J為氫
或鹵素。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是泰莫西芬
Tamoxifen、羥基-泰莫西芬Tamoxifen、屈洛昔芬Droloxifene、托瑞米芬
Toremifene、艾多昔芬Iodoxifene、拉索昔芬Lasofoxifene、易潑昔芬
Iproxifene、FC?1271及GW5638。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下
列化學(xué)式的吲哚衍生物化合物：
a)其中D是選自由-OCH2CH2N(R7)R8、-CH＝CH-CO?N(R7)R8、-CC-(CH
2)n-N(R7)R8所組成的組(R7與R8是獨立地選自由C1-C6烷基所組成的
組，或R7、R8與它們所接合的氮原子一起，是選自由吡咯啶基、二甲基
-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亞甲基亞胺基、啉基所組
成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)；
b)其中X是選自由氫與C1-C6烷基所組成的組；
c)其中R1、R2R3、R4、R5及R6是獨立地選自由氫、羥基、C1-C6烷基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一部分所組成的組。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選自由巴
多昔芬Bazedoxifene(TSE?424；WAY-TSE?424；WAY?140424；1-[[4-[2-(六
氫-1H-氮雜卓-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羥苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)
與哌噴昔芬Pipendoxifene(ERA?923；2-(4-羥苯基)-3-甲基-1-[[4-[2-(1-哌啶
基)乙氧基]苯基]甲基]-1H-吲哚-5-酚)所組成的組。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下
列化學(xué)式的森可洛門衍生物化合物：
a)其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的
一部分所組成的組；
b)其中R5與R6是獨立地為氫或C1-C6烷基；
c)其中D為-OCH2CH2N(R3)R4(R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基
所組成的組，或R3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯啶基、
二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亞甲基亞胺基、啉
基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu))。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該森可洛門衍生物為(3，4-反式-2，2-二
甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物具有下列
化學(xué)式：
a)其中R1與R2是獨立地為氫、羥基或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一部
分；
b)其中Z不存在或選自由-CH2-、-O-、-S-及-NR3-(R3為氫或低級烷
基)所組成的組；
c)其中R100是二價部分，其藉由4至10個居間的原子將L與B環(huán)
隔開；
d)其中L是選自-SO-、-CON-、-N＜及-SON＜的組的二價或三價部分；
e)其中G1是選自由氫、C1至C5烴、與G2組合的二價部分所組成的
組，及L是5至7員雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物；
f)其中G2不存在或選自由氫、C1至C5烴、與G1組合的二價部分所
組成的組，及L是一個5至7員雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物；
g)其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下
列通式結(jié)構(gòu)式的苯并哌喃化合物：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽類，
a)其中D為-OCH2CH2N(R3)R4(R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基
所組成的組，或R3、R4與它們所接合的氮原子一起，是選自由吡咯啶基、
二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亞甲基亞胺基、啉
基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu))；
b)其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的
一部分所組成的組。
19.如權(quán)利要求第18項的方法，其中該苯并哌喃化合物因其大部分的立
體異構(gòu)物在碳2上具有絕對構(gòu)型S而具光學(xué)活性，該化合物具有下列分子
結(jié)構(gòu)式：
a)其中R1與R2是獨立地選自由羥基與在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的一部
分所組成的組；
b)其中R3是選自由飽和、不飽和或經(jīng)取代的吡咯啶基；飽和、不飽和
或經(jīng)取代的N-哌啶基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶基；飽和、不飽和
或經(jīng)取代的啉基；含氮的環(huán)狀部分；含氮的多環(huán)狀部分；及NRaRb(Ra與
Rb獨立地為氫、直鏈或分支C1-C6烷基、直鏈或分支C2-C6烯基及直鏈
或分支C2-C6炔基)所組成的組的物種。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該化合物或鹽類大體上缺少(2R)-鏡
像異構(gòu)物。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
及因其大部分的立體異構(gòu)物具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性。
22.如權(quán)利要求第18項的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自
由乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、氫
碘酸、氫溴酸、氫氯酸、氫氯苯噻塔酸、羥基-萘甲酸、乳酸、順丁烯二
酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、三甲基乙酸、磷酸、
丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸及戊酸所組成
的組的酸的苯并哌喃鹽類。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
及因其大部分的鏡像異構(gòu)物具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性；及其中該性類
固醇前驅(qū)物是去氫表雄固酮。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物在乳房、
子宮或子宮內(nèi)膜組織不具有雌激素活性。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該治療亦降低病患罹患乳癌、子宮癌
或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。
26.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該治療亦抑制骨質(zhì)疏鬆癥、高膽固醇
血癥、高脂血癥、動脈粥狀硬化、高血壓、胰島素抗性、第2型糖尿病、
肌肉耗失、肥胖癥、阿滋海默氏Alzheimer癥、認知喪失、失憶或陰道乾
燥的發(fā)生。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該抗雌激素是法洛德Faslodex(ICI?182
780、氟維司群fulvestrant、7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基亞磺醯基)壬基]雌甾
-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)。
28.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是在陰道
內(nèi)投藥。
29.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是在陰
道內(nèi)投藥。
30.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是口服投
藥。
31.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是經(jīng)皮投
藥。
32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是奧培米
芬Opemifene。
33.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物
所具有的分子式具有下列特點：
a)由1至2個居間的碳原子隔開的兩個芳族環(huán)，這些二芳族環(huán)是未經(jīng)
取代，或被羥基或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的基取代；
b)具有芳族環(huán)與三級胺官能度或其鹽類之一的側(cè)鏈。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中該側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由下列所組成
的組：
35.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是
選自由三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并哌喃衍生物、泰莫西芬
Tamoxifen、托瑞米芬Toremifene、CC?8490、SERM?3471、HMR?3339、
HMR?3656、雷洛昔芬Raloxifene、LY?335124、LY?326315、阿佐昔芬
Arzoxifene(LY?353381)、SH?646、哌噴昔芬Pipendoxifene(ERA?923)、
巴多昔芬Bazedoxifene(TSE?424、WAY?140424)、歐波利亞Oporia(拉
索昔芬Lasoxifene)以及森可洛門centchroman衍生物所組成的組。
36.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是
具有下列化學(xué)式的苯并噻吩衍生物化合物：
a)其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一
部分所組成的組；
b)其中R3與R4是(a)獨立地為C1-C4烷基，或為(b)與它們所接合的氮
組合的一部分，選自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亞甲基亞胺基及啉基所組成的組；
c)其中A是選自由-CO-、-CHOH及-CH2-所組成的組；
d)其中B選自由伸苯基、伸二氫吡啶基及-環(huán)C4H2N2-所組成的組。
37.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是
選自由雷洛昔芬Raloxifene、阿佐昔芬Arzoxifene(LY?353381)、LY?353381
及LY?335563所組成的組。
38.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是
具有下列化學(xué)式的三苯乙烯或二苯基氫萘衍生物化合物：
a)其中D為-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH或-CH＝CH-COOH(R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R3、R4與它們所接合的
氮原子一起是選自由吡咯啶基、二甲基-1-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、
N-哌啶基、六亞甲基亞胺基及啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu))；
b)其中E與K獨立地為氫或羥基、磷酸酯或低級烷基，其中J為氫
或鹵素。
39.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是泰
莫西芬Tamoxifen、羥基-泰莫西芬Tamoxifen、屈洛昔芬Droloxifene、托
瑞米芬Toremifene、艾多昔芬Iodoxifene、拉索昔芬Lasofoxifene、易潑昔
芬Iproxifene、FC?1271及GW5638。
40.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是
具有下列化學(xué)式的吲哚衍生物化合物：
a)其中D是選自由-OCH2CH2N(R7)R8、-CH＝CH-CO?N(R7)R8、-CC-(CH
2)n-N(R7)R8所組成的組(R7與R8是獨立地選自由C1-C6烷基所組成的組，
或R7、R8與它們所接合的氮原子一起，是選自由吡咯啶基、二甲基-1-
吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基、六亞甲基亞胺基、啉基所組成
的組的環(huán)結(jié)構(gòu)；
b)其中X是選自由氫與C1-C6烷基所組成的組；
c)其中R1、R2R3、R4、R5及R6是獨立地選自由氫、羥基、C1-C6烷基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一部分所組成的組。
41.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中該選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選
自由巴多昔芬Bazedoxifene(TSE?424；WAY-TSE?424；WAY?140424；
1-[[4-[2-(六氫-1H-氮雜卓-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羥苯基)-3-甲基
-1H-...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：費爾南德·萊伯里，
申請(專利權(quán))人：恩多研究公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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