2，3-二氫-1H-茚化合物及其治療癌癥的用途制造技術

本文提供2，3-二氫-1H-茚化合物、制備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物。所描述的化合物抑制IAP蛋白并可用于治療各種癌癥。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】優先權本申請對2009年6月12日提交的美國臨時專利申請61/186,594要求優先權，通過引用將61/186,594的全部內容并入本文。
本文提供的是2，3-二氫-1H-茚化合物、含有這些化合物的藥物組合物、和它們的制備方法。所描述的化合物抑制IAP蛋白并可用于治療各種癌癥。
技術介紹
凋亡抑制蛋白(IAP)最初在桿狀病毒中鑒定，凋亡抑制蛋白在桿狀病毒中通過防止受感染細胞經歷凋亡而在復制中發揮作用。隨后，已在昆蟲、線蟲和脊椎動物中發現多種IAP，其中一些IAP成員在發育中發揮重要作用，而其它成員牽涉細胞周期控制。已在細胞IAP中鑒定出桿狀病毒IAP蛋白中存在的兩種基序。桿狀病毒IAP重復(BIR)結構域的長度為約70-80個氨基酸并且含有Zn-結合基序。BIR結構域的存在使蛋白被定義為IAP家族的一個成員。BIR結構域促進IAP功能中牽涉的蛋白-蛋白相互作用。桿狀病毒IAP和一些細胞IAP中發現的另一種基序是真正感興趣的新基因(RING)指(finger)(在其它蛋白中發現的一類Zn-指(Zn-finger))，其在IAP中具有E3-遍在蛋白連接酶活性。人基因組含有八種IAP：cIAP1、cIAP2、XIAP、Ts-IAP、Livin、生存蛋白、NAIP和Apollon或Bruce。(Hunter，A.M.，E.C.LaCasse和R.G.Korneluk，2007，The?inhibitors?of?apoptosis(IAPs)as?cancer?targets，Apoptosis，12：1543-1568)。XIAP具有三種BIR結構域(BIR1、2和3)和RING指。其通過其與促凋亡蛋白酶的半胱天冬酶家族的數種成員的活性形式結合的能力而可直接抑制凋亡。XIAP?BIR3結構域與活化的半胱天冬酶-9的N-末端結合，防止半胱天冬酶-9二聚體形成，這對于活性是必需的。半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7與BIR1和BIR2結構域之間的連接區結合，阻斷半胱天冬酶活性位點(Riedl，S.J.和Y?Shi，2004，Molecular?Mechanisms?of?Caspase?Regulation?During?Apoptosis，Nat.Rev.Mol.?Cell?Biol.，5：897-907)。最初通過與2型腫瘤壞死因子-α受體復合物[TNFR2]的相互作用來鑒定cIAP1和cIAP2(Rothe，M.等人，1995，The?TNFR2-TRAF?Signaling?Complex?Contains?Two?Novel?Proteins?Related?to?Baculoviral?Inhibitor?of?Apoptosis?Proteins，Cell，83：1243-1252)。cIAP1和cIAP2都含有三種BIR結構域(BIR1、2和3)、RING指和半胱天冬酶募集結構域(CARD)。cIAP1通過其BIR1結構域與TNFR2復合物中的TRAF1/2結合(Samuel，T.，K.Welsh，T.Lober，S.H.Togo，J.M.Zapata和J.C.Reed，2006，Distinct?BIR?Domains?of?cIAP1?Mediate?Binding?to?and?Ubiquitination?of?Tumor?Necrosis?Factor?Receptor-associated?Factor?2?and?Second?Mitochondrial?Activator?of?Caspases，J.Biol.Chem.281：1080-1090)。在活化的TNFR復合物中，通過cIAP1和cIAP2的RING結構域進行的RIPK1的遍在蛋白化是活化TNFR下游TAK1信號傳導的關鍵步驟，并導致半胱天冬酶-8抑制劑FLIP的促存活、典范NF-kappaB途徑和合成的活化(Varfolomeev?E.等人，2008c-IAP1?and?c-IAP2?are?Critical?Mediators?of?Tumor?Necrosis?Factorα(TNFα)-induced?NF-kappaB?Activation，J.Biol.Chem.，283：24295-24299)。cIAP1也用于負調節通過遍在蛋白化進行的非-典范NF-kappaB途徑和隨后NIK的蛋白酶體降解。像XIAP一樣，cIAP1和cIAP2可與半胱天冬酶體外結合，然而，cIAP1和cIAP2與半胱天冬酶結合的親和性看上去不是生理學相關的(Eckelman，B.P.和G.S.Salvesen，2006，The?Human?Anti-apoptotic?Proteins?cIAP1?and?cIAP2Bind?but?Do?Not?Inhibit?Caspases，J.Biol.Chem.281：3254-3260)。XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR2和BIR3結構域連同Livin的單一BIR結構域的細胞拮抗劑稱為半胱天冬酶的第二線粒體活化劑(SMAC)。在細胞質中合成SMAC，然后將其運輸到線粒體中，在線粒體中所述SMAC的N-末端55個氨基酸與所述蛋白的剩余部分斷裂開。一經喪失線粒體完整性(一經DNA受損或用導致凋亡的藥劑處理就會發生)，線粒體SMAC就進入細胞質，在細胞質中，線粒體SMAC與XIAP、cIAP1、cIAP2和Livin結合。通過N-末端的4個氨基酸(AVPI)與cIAP1、cIAP2、XIAP的BIR2和/或3結構域及ML-IAP的單一BIR結構域的結合而促進了SMAC與這些IAP的結合(Hunter等人)。SMAC與XIAP的結合防止XIAP抑制半胱天冬酶-3、半胱天冬酶半胱天冬酶-7和半胱天冬酶-9，并因此是促凋亡的。SMAC與cIAP1和cIAP2的結合導致cIAP1和cIAP2的自動遍在蛋白化和蛋白體介導的降解。cIAP1和cIAP2的喪失抑制TNFR下游通過典范NF-kappaB途徑進行的信號傳導。在其中出現TNF-α與TNFR的活性復合物的細胞中，其也通過在TRAD、RIPK1和前半胱天冬酶-8之間形成復合物而導致半胱天冬酶-8活化。由于典范NF-kappaB途徑失活而導致的活性半胱天冬酶-8的形成和FLIP的缺失導致這些腫瘤細胞的凋亡。結構研究已表明，XIAP?BIR3結構域與SMAC的N-末端的4個氨基酸(即，Ala-Val-Pro-Ile(AVPI))結合。生物化學研究已表明，AVPI和相關肽也與cIAP1、cIAP2和Livin本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.06.12 US 61/1865941.式I化合物或其鹽：
其中：
R1和R2獨立地為H或C(1-6)烷基；
R3為H或C(3-8)環烷基；
R4為-OC(3-10)烷基O-、-OC(3-10)烯基O-或-OC(3-10)炔基O-；
R5為H或C(3-8)環烷基；和
R6和R7獨立地為H或C(1-6)烷基。
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2中的一個為C(1-6)烷基，
且R1和R2中的另一個為H。
3.權利要求1或2的化合物或其鹽，其中R1和R2中的一個為甲基，且
R1和R2中的另一個為H。
4.權利要求1至3中任一項的化合物或其鹽，其中R3為環己基。
5.權利要求1至4中任一項的化合物或其鹽，其中R4為
6.權利要求1至5中任一項的化合物或其鹽，其中R5為環己基。
7.權利要求1至6中任一項的化合物或其鹽，其中R6和R7中的一個為
C(1-6)烷基，且R6和R7中的另一個為H。
8.權利要求1至6中任一項的化合物或其鹽，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：B·阿奎拉，E·亨尼西，A·希爾德，V·奧扎，J·C·謝，L·沙，
申請(專利權)人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：發明
國別省市：