癌癥生物標記制造技術

這里提供了生物標記物及其用于預測患者癌癥復發風險的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及到分子方面的疾病分類，特別是癌癥的分子標記技術和使用方法。
技術介紹
癌癥是一個主要的公共健康難題，在美國，因癌癥死亡的人數約占總死亡人數的 25%。盡管出現了許多治療各種癌癥的方法，但是這些治療常伴隨著不同嚴重程度的副作用。因此，對于臨床醫生而言，了解患者癌癥的侵襲性對于確定是否以及如何進行強化治療非常有益。例如，大多數在早期階段無臨床癥狀的前列腺癌患者采用根除性前列腺癌切除術或放射療法，并選擇性地進行輔助治療(如荷爾蒙或化學療法)，而所有這些治療方法都伴有嚴重的副作用。對于許多這樣的患者，做這種帶有副作用的治療以及在這方面支付的花費都是不必要的，因為癌癥對這些人是不具有侵襲性(即在患者的一生中發展緩慢不會引起死亡或沒有明顯的死亡率)；但是對于另一些癌癥患者是致死性的(即復發的可能性很大)，因此對患者進行強化治療對挽救患者的生命是必須的。—些工具被設計用來幫助醫生確定是否對患者進行強化治療，事實上，幾種臨床參數正在各種不同的癌癥中用于此目的。例如，在前列腺癌中，這種臨床參數包括特異性前列腺抗原血清(PSA)，Gleason等級、病理分級和外科手術切緣。近年來，通過將這些臨床參數結合成連續多變量術后諾模圖，用以計算患者癌癥復發/惡化的概率(％e，e. g.， Kattan et al.，J. CLIN. ONCOL. (1999) 17 :1499-1507 ；Stephenson et al.，J. CLIN. ONCOL. (2005) 23 :7005-7012)，使得這些臨床參數意義更大。盡管有了這些進步，然而，仍有許多癌癥患者得到不當的治療，因此仍急需改善現有工具和開發新型工具來提高對癌癥復發率的預測。專利技術摘要本專利技術是部分基于這樣一個發現那些基因表達水平的變化緊密地追蹤細胞周期的基因(“細胞周期基因”或“CCG”)，是對某些癌癥分級特別有效的基因。事實上，專利技術者已經發現在許多預后標記組合(signature)中CCG提供大部分甚至是全部的預測能力。例如，在這里，已經證明CCG組合能夠預測前列腺癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌和肺癌的侵襲性。因此，本專利技術一方面提供了一種將癌癥分級的方法，包括測定一個特定基因組(a panel of genes)中至少兩個CCG的狀態，其中一個出現異常狀態就表明一個特定的癌癥等級。某些實施方案中測定的狀態是基因的表達水平，當實施方案出現異常表明此癌癥具有攻侵襲性，包括有一個不良預后或增加了復發或惡化的可能性等。在某些實施方案中，本專利技術提供了一種測定患者癌癥的預后方法，包括檢測一個特定基因組中至少兩個CCG的狀態，其中表達水平的提高表明癌癥復發或惡化可能性增加或需要進行強化治療。需要分析的CCG的數目可以根據不同的因素而變，例如技術約束、費用考慮、分級情況、需要測試的癌癥和預測能力的期望水平等等。但是，我們已經發現特定的最小數量的 CCG可以提供強有力的、明顯改進的預測效果。因此，本專利技術的一些實施方案中對一個包括 5個CCG的基因組合的狀態進行測定。一些實施方案中一個特定基因組合包括至少6，7，8， 9,10,15,20,25,35,40,45或更多的CCG，一些實施方案中一個基因組合包括至少10，，15， 20或更多的CCG。在一些實施方案中一個基因組合中CCG至少占有一定的比例，因此一些實施方案中基因組合中CCG —般至少占全部基因的25 %，30%，40 %，較好的至少50%，60%，70 %， 更好至少 75%，80%，85%，最好至少 90%，95%，96%，97%，98%，or 99% .在一些實施方案中，從表1和基因組合A到G中包含的基因中選擇CCG，在一些實施方案中基因組合至少包含在表1或組合六到6中列出的2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13， 14，15，20，25，30，35，40，45，50，60，70，80，90，100，110，120 或更多個的基因。已經發現CCG能夠有效的預測某些癌癥，例如，一組CCG被證明能夠準確地預測前列腺癌的復發。而且，CCG能夠對膀胱癌、腦癌、乳腺癌和肺癌的預后進行預測。因此，本專利技術提供了一種測定癌癥預后的方法，利用該方法測定一個特定的基因組合的狀態，該基因組合中至少包含兩個CCG，異常狀態就表明一種不良預后。在一些實施方案中，一個基因組合中含有組合A到G中一個組合中的至少2個基因；在一些實施方案中，一個基因組合中含有組合A到G中一個組合中的至少10個基因；在一些實施方案中，一個基因組合含有至少 15個基因，這些基因選自組合A到G中的一個；在一些實施方案中，一個基因組合中包含有組合A到G中一個組合中的所有基因。本專利技術也提供了一種測定膀胱癌預后的方法，該方法測定至少包含兩個CCG的一個基因組合(例如在B，C，F組合的任一個內的至少2個基因)的狀態，異常狀態就表明一個不良預后；本專利技術也提供了一種測定腦癌預后的方法，該方法測定至少包含兩個CCG的一個基因組合(例如在B，C，F組合的任一個內的至少2個基因)的狀態，其中異常狀態就表明一個不良預后；本專利技術也提供了一種測定乳腺癌預后的方法，該方法測定至少包含兩個CCG的一個特定基因組合(例如在B，C，F組合的任一個里的至少2個基因)基因的狀態，其中異常狀態就表明一個不良預后；本專利技術也提供了一種測定肺癌預后的方法，該方法測定至少包含兩個CCG的一個特定基因組合(例如在B， C，F組合的任一組的至少2個基因)基因的狀態，其中異常狀態就表明一個不良預后。另外發現CCG狀態在預測腫瘤預后時與一些臨床參數(例如諾模圖)有協同作用。在前列腺癌中，我們發現當組合A-F中任何一個基因的表達量增高時病人的腫瘤復發或惡化的可能性增大，即使這些病人的諾模圖分值顯示較低的復發或惡化的可能性。例見例3和5。在腦瘤中，我們發現無論腫瘤的病理分級如何，組合B、C、或者F中任何一個基因的表達量增高都伴隨著病人的腫瘤復發或惡化的可能性增大。在肺癌中，我們發現無論腫瘤的病理分期如何，組合B、C、或者F中任何一個基因的表達量增高都伴隨著病人的腫瘤復發或惡化的可能性增大。在乳腺癌病人中，我們發現無論諾丁漢預測指數(Nottingham Prognostic Index(NPI))諾模圖分值如何，組合B、C、或者F中任何一個基因的表達量增高都伴隨著病人的腫瘤復發或惡化的可能性增大。因為升高的CCG表達水平可以預測到單獨用臨床參數所不能發現的增高的風險，所以本專利技術提供了一種將評估至少一個CCG狀態和評估至少一個臨床參數相結合的方法。本專利技術的一個方面提供了一種進行體外診斷的方法，該方法包括測定腫瘤病人的至少一個臨床參數和利用從患者處獲得的樣品測定至少一個CCG狀態。在一些實施方案中，對多個 CCG 的狀態(例如:2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，40，50 或更多)進行了測定，在一些實施方案中，異常狀態表明癌癥復發或惡化的可能性增加，有些實施方案中體現患者有前列腺癌，有些實施方案中體現患者有肺癌。通常，臨床參數本身對預測癌癥的復發或惡化已經有一定的預測能力，加入CCG狀態后預測能力進一步提高。CCG的例子包括組合A到G組中的基因。有些實施方案中，有多個本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.01.07 US 61/143,077;2009.05.19 US 61/179,650;1.一種癌癥分級的方法，包括確定一個含有至少有2個細胞周期基因的基因組合的狀態，其中一個異常細胞周期基因狀態意味著預后不良。2.—種體外診斷方法，包括從患者身上獲得的樣本中檢測一個含有至少有2個細胞周期基因的基因組合的狀態。3.一種體外診斷方法，包括確定一個癌癥患者的至少一個臨床參數；確定從患者身上獲得的樣品中至少1個細胞周期基因的狀態。4.權利要求3的方法，其中所述細胞周期基因選自表1里列出來的基因或者組合A到 G中任意一組列出來的基因。5.一種癌癥分級的方法，包括確定一個癌癥患者的至少一個臨床參數，并且確定從患者身上獲得的樣品中至少1個細胞周期基因的狀態，其中如果存在復發相關的臨床參數或者異常的細胞周期基因狀態則表明預后不良。6.權利要求3或5的方法，其中包括確定2種或更多的臨床參數。7.權利6的方法，其中所述2種或更多的臨床參數構成或只是部分的諾模圖。8.權利要求7的方法，其中所述諾模圖包括Kattan-St印henson諾模圖臨床參數或 Nottingham臨床預后指數的臨床參數。9.權利要求2或3的方法，還包括檢測病人樣品中PTEN的狀態。10.權利要求1的方法，還包括了檢測病人樣品中PTEN狀態，其中細胞周期基因異常狀態或者異常的PTEN狀態表明不良預后。11.權利要求5的方法，還包括檢測病人樣品中PTEN狀態，其中細胞周期基因異常狀態、復發相關的臨床參數或者異常的PTEN狀態，任一個都表明不良預后。12.權利要求1，3，5或9的方法，其中所述的癌癥選自前列腺癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌和肺癌。13.權利要求1的方法，其中所述的癌癥是前列腺癌，其中所述基因組合包括選自組合 A到G中所列基因中的兩種或更多。14.權利要求1的方法，其中所述的癌癥選自膀胱癌、腦癌、乳腺癌和肺癌，其中所述基因組合包括選自組合B、C和F中所列基因中的兩種或更多。15.權利要求8的方法，其中所述癌癥為前列腺癌，其中所述諾模圖包括 Kattan-St印henson諾模圖的臨床參數。16.權利要求8的方法，其中所述癌癥為乳腺癌，其中所述諾模圖包括臨床 Nottinghamottingham 預后指數。17.權利要求3的方法，其中所述臨床參數選自腫瘤分期、腫瘤分級、腫瘤大小、淋巴結狀態、組織學、性能狀況、手術類型、手術切緣、治療類型、發病年齡、PSA水平和Gleason評分。18.權利要求1、2或9的方法，其中所述組合包括至少2個選自表1里列出來的基因或者組合A到G中任意一組列出來的基因。19.權利要求1、2或9的方法，其中所述組合包括至少10個細胞周期基因。20.權利要求19的方法，其中所述組合包括至少10個選自表1里列出來的基因或者組合A到G中任意一組列出來的基因。21.權利要求20的方法，其中所述10個基因構成所述組合全部基因的至少75%。22.權利要求1、2或9中的方法，其中所述組合包括至少15個細胞周期基因。23.權利要求22的方法，其中所述組合包括至少15個選自表1里列出來的基因或者組合A到G中任意一組列出來的基因。24.權利要求23中的方法，其中所述15個基因構成所述組合全部基因的至少75%。25.權利要求1、2或9中的方法，其中所述組合包括至少20個細胞周期基因。26.權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·斯通，A·古廷，S·瓦格納，J·里德，
申請(專利權)人：美瑞德生物工程公司，
類型：發明
國別省市：