含氮螺環(huán)化合物及其藥物用途制造技術

本發(fā)明專利技術涉及通式[I]所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，以及使用它們作為有效成分的、用于治療器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反應、自身免疫病、過敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病的藥物用途，??,[式中，Ra相同或不同，為(1)C1-6烷基等，n1是0～4的整數(shù)，Rb相同或不同，為(1)C1-6烷基等，n2是0～4的整數(shù)，m1是0～3的整數(shù)，m2是1～4的整數(shù)，Xa=Xb是(1)CH=CH等，X是(1)氮原子等，Rc是(1)氫原子等]。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新型含氮螺環(huán)化合物及其藥物用途。具體地說，本專利技術涉及雙面聯(lián)胎激酶3 (Janus kinase 3)(以下稱作JAK3)的抑制劑，一種用于器官移植排斥、在移植之后移植物抗宿主反應、自身免疫病和過敏性疾病的預防或治療的化合物，以及其藥物用途。本專利技術還涉及雙面聯(lián)胎激酶2 (以下稱作JAM)的抑制劑，一種用于慢性骨髓增殖性疾病的預防或治療的化合物，以及其藥物用途。
技術介紹
JAK3是屬于蛋白激酶的雙面聯(lián)胎家族(Janus family)的成員。這一家族的其它成員在各種組織中表達，而JAK3僅僅在造血細胞中表達。該有限的表達涉及到在受體媒介的信號轉(zhuǎn)導中JAK3的重要作用，這在于JAK3與為多連接式(multiply-linked)受體(其中包括 IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15 和 IL-21) 所共有的Y-鏈之間的非共價締合。在共有的Y-鏈中顯著減少的JAK3蛋白水平或基因缺陷已經(jīng)在嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(Severe Combined Immunodeficiency)(下面稱作SCID)患者群體中發(fā)現(xiàn)。這表示免疫抑制是通過封閉JAK3媒介的信號通道來產(chǎn)生的。已經(jīng)在動物實驗中報道，JAK3在NK細胞、B-淋巴細胞和T-淋巴細胞的成熟上起著重要作用，并且主要是T細胞功能的保持所需要的。也已經(jīng)報道，JAK3抑制劑 CP-690，550 ((3R, 4R) -3-嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈)改善類風濕性關節(jié)炎和牛皮癬病癥，并且在猴腎移植模型中顯示出排斥抑制效果和在小鼠哮喘模型中顯示出氣道炎癥抑制效果。鑒于以上認識，人們相信，JAK3抑制劑對于免疫活性的調(diào)節(jié)可用于器官移植排斥、 在移植后移植物抗宿主反應、自身免疫病和過敏性疾病的預防或治療。另一方面，已經(jīng)表明，JAK2的抑制可用于患有慢性骨髓增殖性疾病的患者。慢性骨髓增殖性疾病包括真性紅細胞增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化癥，自發(fā)性血小板增多癥，慢性粒細胞性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病，慢性嗜酸細胞性白血病，慢性中性粒細胞白血病，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。人們相信慢性骨髓增殖性疾病可以由造血干細胞中的獲得性細胞突變所引起，并且已經(jīng)報道，大多數(shù)的真性紅細胞增多癥患者和很多的原發(fā)性骨髓纖維化癥和自發(fā)性血小板增多癥患者具有JAK2的功能得益(gain-of-function)突變。也已經(jīng)報道，JAK2V617F激酶被低分子量抑制劑的抑制引起造血細胞的增殖的抑制?？紤]到以上認識，人們相信，JAK2抑制劑對于造血細胞增殖的調(diào)節(jié)可用于慢性骨髓增殖性疾病的預防或治療。雙面聯(lián)胎激酶(以下稱作JAK)家族的四種類型的成員是已知的，這些包括雙面聯(lián)胎激酶1 (以下稱作JAK1)、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2 (以下稱作Tyk2)，并且可以相信，與JAK3抑制劑類似，JAKl抑制劑和Tyk2抑制劑也可用于各種疾病的預防或治療。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術人為了開發(fā)可用來替代常規(guī)藥物的新型的器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反應、自身免疫病和過敏性疾病的治療或預防劑而進行了廣泛研究，本專利技術人發(fā)現(xiàn)了具有JAK3抑制效果的新型含氮螺環(huán)化合物，從而實現(xiàn)了本專利技術。本專利技術人還發(fā)現(xiàn)具有JAK2抑制效果的新型含氮螺環(huán)化合物，從而實現(xiàn)了本專利技術。解決問題的手段具體地說，本專利技術如下所示。 下述通式的化合物或其藥學上可接受的鹽，或其溶劑化物， 權利要求1.下述通式的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物， 2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中，在通式 中，nl是0 2的整數(shù)， π2是0 2的整數(shù)， ml是0 3的整數(shù)， m2是1 3的整數(shù)， X是(1)氮原子，或(2)C-Rd,其中Rd是鹵素原子，Re是選自下述(1) (6)中的基團，(1)氫原子，(2)被選自下述A組中的一個取代基取代的Cp6烷基，(3)-C(=0)-Rcl，(4)-C (=0) -O-Rc2,(5)-C(=0)-NRc3Rc4其中Rcl是任選地被選自下述A組中的一個取代基取代的Cp6烷基，Rc2是Cp6烷基，Rc3是任選地被選自下述A組中的一個取代基取代的CV6烷基， R。4是(i)氫原子，或3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中ml 是0或1的整數(shù)，m2是1或2的整數(shù)。4.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中(ml，m2) 的組合是(1，2)，上述化合物是通式的化合物5.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中(ml，m2) 的組合是(0，2)，上述化合物是通式所示的化合物6.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中(ml，m2) 的組合是(0，1)，上述化合物是通式所示的化合物7.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 (ml，m2)的組合選自(0,3), (2,1), (2,2)或(3，2)。8.根據(jù)權利要求1 7中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中Xa = 乂13是01 = CH，X是氮原子。9.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 (nl,n2)的組合是(0,0)o10.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 (nl,n2)的組合是(1，0)。11.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 (nl,n2)的組合是(0,1) ο12.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 (nl,n2)的組合是0，0)。13.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 (nl,n2)的組合是(0，2)。14.根據(jù)權利要求10或12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中 Ra是甲基或氟原子。15.根據(jù)權利要求1 14中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中R。是-C(=0)-Rcl。16.根據(jù)權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中Rcl是被一個羥基或氰基取代的Cp6烷基。17.根據(jù)權利要求1 14中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中『是-C(=0) -NRc3Rc4018.根據(jù)權利要求17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中Rc"是被一個氰基取代的Cp6烷基，Rc4是氫。19.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，所述化合物選自下述化學結(jié)構式20.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，所述化合物選自下述化學結(jié)構式 21.藥物組合物，其包含權利要求1 20中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。22.雙面聯(lián)胎激酶抑制劑，其包含權利要求1 20中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物。23.根據(jù)權利要求22所述的雙面聯(lián)胎激酶抑制劑，其中雙面聯(lián)胎激酶是雙面聯(lián)胎激酶3。24.根據(jù)權利要求22所述的雙面聯(lián)胎激酶抑制劑，其中雙面聯(lián)胎激酶是雙面聯(lián)胎本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：野路悟，鹽崎真，三浦智也，原義典，山中浩，前田克也，堀亞希美，井上昌文，長谷康德，
申請(專利權)人：日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：