一種無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法技術

鹽酸樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，臨床上主要用于高血壓及心絞痛。本發明專利技術提供了一種純度至少98.5％的無定形鹽酸樂卡地平，更純至少99.5％的純度，還要純至少99.7％的純度。本發明專利技術還提供高純度無定形鹽酸樂卡地平的制備方法。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種高純度無定形鹽酸樂卡地平、及其制備方法。臨床用于抗高血壓。
技術介紹
鹽酸樂卡地平(LercanidipineHydrochloride)，為意大利 Recordati 公司開發第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，于1997年12月在荷蘭首先上市，商品名為Zanidip，1998年在英國、意大利、希臘上市，隨后在歐洲其他國家相繼上市。鹽酸樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，可逆地阻滯血管平滑肌細胞膜L型鈣通道的Ca2+內流，擴張外周血管而降低血壓，是一種具有作用時間長和血管選擇性高的高親酯性二氫吡啶類鈣拮抗劑。其抗高血壓機理是阻斷動脈血管平滑肌的鈣離子通道而對血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低總的外周血管阻力。本品高親脂性及高膜系數，因此具有血漿半衰期短及持續時間較長的特點。體內外試驗表明，本品選擇性血管擴張作用所致的負性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管選擇性強于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品還具有抗動脈粥樣硬化和保護終末器官作用。本品在治療劑量時不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導性。樂卡地平鹽酸鹽可以從市場購買，，制備鹽酸樂卡地平的方法，以及將樂卡地平拆解成各種對映異構體的方法可見專利(或申請)US4705797、US5767136、US4968832、 US5912351、 US5696139、 US2003/0069285 禾P US2003/0083355、 CN200680005495、 CN101868442。專利US5767136、CN101868442描述了制備鹽酸樂卡地平的方法及無定形的制備方法，上述方法存在純化周期長、收率低、成本高。其中專利US5767136制得的產品中含 1% -2%的鹽酸樂卡地平結晶，產品部分存在水合形式，鹽酸樂卡地平含量低，需進一步純化方可商業化。上述方法在商業化過程中成本高、周期長、操作較繁瑣。本專利技術人及同事近來發現無定形鹽酸樂卡地平熔點低、具易粉碎性，并且無定形鹽酸樂卡地平較結晶鹽酸樂卡地平在口服固體制劑中具有溶出速度較快、濃度大的特點。 因此，為了促進樂卡地平藥物組合物的開發，開發低成本、短周期的可商業化的制備無定形鹽酸樂卡地平的技術方法是非常有必要的。這種技術方法要比現有技術方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及易于商業產業化規模實施。此外，所得無定形鹽酸樂卡地平與現有技術生產的鹽酸樂卡地平具有相似或者改進的特性，例如，易粉碎性、 溶解度和生物利用度。為了促進樂卡地平藥物組合物的開發，本專利技術開發了低成本、短周期的可商業化的制備易粉碎的無定形鹽酸樂卡地平的技術方法。這種技術方法要比現有技術方法制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、含結晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及易于商業產業化規模實施。
技術實現思路
本專利技術提供一種高純度且易于粉碎的無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法。本專利技術所述無定形鹽酸樂卡地平，具有圖1和圖2所示的特征。圖1為本專利技術無定形鹽酸樂卡地平的X-光衍射光譜圖。圖2為本專利技術無定形鹽酸樂卡地平的頂圖譜。本專利技術所述的無定形鹽酸樂卡地平，使用Cu-Ka輻射，以角2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜基本不包含晶型的特征峰。本專利技術所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為98. 5%。本專利技術所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99. 5%。本專利技術所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99. 7%。本專利技術的無定形鹽酸樂卡地平的純度可用現有的本領域已知的任何方法確定，包括但不限于高效液相色譜法(HPLC)分析。該無定形宜含有少于0.5%的鹽酸樂卡地平晶型，更純不含或者基本不含鹽酸樂卡地平晶型。該無定形鹽酸樂卡地平易于粉碎，用普通粉碎設備如球磨機即可進行微粉化，經適當處理后，粒徑90% < 15 μ m。本專利技術另一個目的在于提供無定形鹽酸樂卡地平的制備方法。本專利技術包括以下兩種制備方法方法1 將高純度的鹽酸樂卡地平溶于和水互溶的易溶溶劑中，緩慢在攪拌下于下低溫滴加到水中快速析晶，過濾、干燥得到無定形鹽酸樂卡地平；方法2 將高純度的游離樂卡地平堿溶于和水互溶的易溶溶劑中，緩慢在攪拌下于下低溫滴加到稀鹽酸中快速析晶，過濾、洗滌、干燥得到無定形鹽酸樂卡地平；其中，溶解鹽酸樂卡地平或游離樂卡地平堿的溶劑為質子性或偶極性溶劑或它們的混合物，具體選自醇、酰胺、腈或砜類，優選為乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、 二甲基亞砜；其中，析晶的溫度為-10°C 45°C，具體的問為0°C 25°C，更具體為0°C 20°C;其中，方法2中鹽酸的濃度為1 8M，優選為2 5M，更優選為3M ；其中，干燥溫度不高于55°C，壓力不高于IOmmHg,優選的為溫度45°C，壓力 ImmHg ；其中，洗滌的溶劑為醇、水、腈等及其混合溶劑，優選為異丙醇、水、乙腈及混合溶劑，更優選為異丙醇、水、及乙醇與水的混合物；其中，干燥的時間不低于M小時，具體的為36小時。方法1中所述的高純鹽酸樂卡地平溶液包括高純鹽酸樂卡地平乙腈溶液，高純鹽酸樂卡地平異丙醇溶液，高純鹽酸樂卡地平乙醇溶液；方法2中所述的高純游離態樂卡地平堿溶液包括高純游離態樂卡地平堿基異丙醇溶液，高純游離態樂卡地平堿DMF溶液，高純游離態樂卡地平堿乙腈溶液。本專利技術所述高純鹽酸樂卡地平溶液和高純游離態樂卡地平堿溶液可以在市場購買到，也可以通過實施例中的方法制備得到。本專利技術還提供含有無定形鹽酸樂卡地平的藥物組合物。本專利技術的藥物組合物中含有藥物可接受的載體，制備成任何藥用劑型。 本專利技術還提供了無定形鹽酸樂卡地平或其藥物組合物在制備抗高血壓的藥物中應用。專利技術人在前人的基礎上，對鹽酸樂卡地平晶型及無定形進行了系統研究，并發現了一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法，這種無定形在常規儲存和制劑條件下很穩定，溶解度良好，此外這種制備無定形鹽酸樂卡地平的方法可以得到高純度的無定形鹽酸樂卡地平、方法高效、含晶型非常低、易于粉碎、生產周期短、溶解性好及易于操作，生產制備的是一種良好的可藥用的無定形鹽酸樂卡地。本專利技術與現有鹽酸樂卡地平晶型及無定形相比較，還具有以下有益效果穩定性好，純度高、含結晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入藥物組合物的口服劑型的無定形鹽酸樂卡地平、以及成本低，更易于商業產業化規模實施。附圖說明圖1是結晶鹽酸樂卡地平與與本專利技術無定形鹽酸樂卡地平的X-光衍射光譜圖的比較。圖2是本專利技術無定形鹽酸樂卡地平的頂圖譜。 具體實施例方式按照US4705797的方法，以N-甲基_N_ (3，3_ 二苯基丙基)-1-氨基_2_丙醇和雙乙烯酮為原料，經酯化、縮合后，與3-胺基-丁烯酸甲酯縮合，制備得到油狀的樂卡地平堿基粗品，加入飽和HCl的甲醇溶液溶解，蒸干得鹽酸樂卡地平粗品重結晶得到高純度鹽酸樂卡地平備用或者市場購得高純度鹽酸樂卡地平。實施例1 高純游離態樂卡地平堿基異丙醇溶液的制備將IOg高純鹽酸樂卡地平加入到IOOmL乙二醇二甲醚中，在攪拌下于5°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液調節PH = 7. 5-8. 0，靜置分層，分本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉意林，祁偉，楊琰，
申請(專利權)人：北京賽科藥業有限責任公司，
類型：發明
國別省市：