一種雷貝拉唑鈉晶體化合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種雷貝拉唑鈉晶體化合物及其制備方法。該晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。其制備方法：1)將原料藥雷貝拉唑鈉加入水中，攪拌，溶解，得到雷貝拉唑鈉水溶液；2)在攪拌下向上述雷貝拉唑鈉水溶液中加入四氫呋喃和甲醇的混合溶液，25-35℃下活性炭保溫脫色，過濾，得濾液；3)將濾液滴入乙腈中，冷卻析晶，過濾，真空干燥，即得。該晶體化合物穩定性良好，對幽門螺桿菌具有較強的抑制作用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及，屬于醫藥

技術介紹
雷貝拉唑鈉，其化學名稱為2_ {甲亞磺酰基}-IH-苯并咪唑鈉，分子式=C18H2tlN3NaO3S,分子量381. 43，結構式為No O雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是第二代質子泵抑制劑，通過特異性地抑制胃壁細胞H+、K+-ATP酶系統而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依耐性，并可使基礎胃酸分泌和刺激狀態下的胃酸分泌均受抑制。本品對膽酸和組胺H2受體無拈抗作用。雷貝拉唑鈉的成鹽，專利文獻報道均采用雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液反應，由于反應體系中含有水，并且還生成水，而雷貝拉唑鈉在水中有很好的溶解度，因此，對后工序的脫水、結晶帶來難度，也為雷貝拉唑鈉的提純增加了很大的難度。目前，雷貝拉唑鈉的提純主要有以下幾種方法直接減壓脫水成漿狀，然后加醚類 (包括石油醚、乙醚、異丙醚等)析出結晶得以提純。此方法不易除去雜質，對雷貝拉唑質量要求高，并且去水不完全，結晶細不易過濾。多次在有機相(如二氯甲烷)與水溶液之間利用pH值不同時的溶解性差異進行萃取，然后減壓蒸去有機溶劑，在丙酮中重結晶提純。此方法可很好地去除砜類雜質，但操作繁瑣，且溶劑毒性較大，不易去除完全。通過多次加乙醇、減壓濃縮帶出水后，加醚類(包括石油醚、乙醚、異丙醚等)、丙酮或乙酸乙酯析出雷貝拉唑鈉。此方法反應時間長易氧化，同時丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑毒性較大，且不易去除完全。通過多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、加壓濃縮帶出水后，加乙酸乙酯或二氯甲烷至剛溶解，滴加到異丙醚中析出雷貝拉唑鈉。此方法反應時間長雷貝拉唑鈉易被氧化，同時雷貝拉唑鈉不易過濾。為克服上述技術雷貝拉唑鈉提純上合成工藝的不足，以及生產的雷貝拉唑鈉純度較差，容易導致雷貝拉唑鈉的制劑穩定性大幅下降的不利因素，CN101704811A公開了一種高純度的雷貝拉唑鈉化合物，其方法包括將雷貝拉唑和氫氧化鈉反應合成的雷貝拉唑鈉粗品溶于水，用固體酸式鹽調節PH值為弱酸性至中性，收集析出的固體；將上述所得固體用有機溶劑溶解后，經大孔吸附樹脂用洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；將所得洗脫液調節 PH值為堿性，收集析出的固體，得到雷貝拉唑鈉純品。“雷貝拉唑鈉的成鹽、結晶”劉勝高，李俊.雷貝拉唑鈉的成鹽、結晶.齊魯藥事，2008,27(10) :685-687提供了一種新的雷貝拉唑鈉的成鹽、結晶方法，具體為雷貝拉唑與醇鹽在醇中成鹽；成鹽后的溶液經濃縮后，加入足量的抗溶劑結晶。“質子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成”魯亞洲等.質子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成.化工時刊，2011，25(8) :46-48涉及一種二氯甲烷/異丙醚重結晶制得的白色化合物， 其熔點為139 141。。。CN102260244A公開了一種穩定的雷貝拉唑鈉化合物及其制備方法，本專利技術得到的雷貝拉唑鈉化合物晶體的熔點為242 242. 5°C，是一種新的晶型。該晶體水分極少，具有的優點化學純度99. 9%，最大雜質小于1%，化學純度高達99. 96% ee ;穩定性好。本專利技術所述化合物生產成本低，質量穩定，適合工業化生產。物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。本專利技術人在對雷貝拉唑鈉進行了大量的研究后，得到了一種新的晶型，該晶型同樣具有較好的穩定性，并且通過應用平板摻入法研究雷貝拉唑鈉對幽門螺桿菌的體外抑菌作用，驚喜地發現雷貝拉唑鈉在體外對幽門桿菌具有明顯的抑菌作用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種雷貝拉唑鈉晶體化合物，該晶體化合物具有良好的穩定性。為實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案一種雷貝拉唑鈉晶體化合物，其中，所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、 12. 1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5。處顯示出特征衍射峰。CN102260244A公開了一種穩定的雷貝拉唑鈉化合物，該雷貝拉唑鈉化合物為雷貝拉唑鈉的一種新晶型。經比較發現，本專利技術所制備的雷貝拉唑鈉晶體化合物的X射線粉末衍射圖譜與其不同，可見本專利技術所制得的雷貝拉唑鈉晶體化合物是與其不同的晶型。根據前述的雷貝拉唑鈉晶體化合物，其中，所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物的熔點為 162 163 0C ο其熔點的測定按照中國藥典的方法測定，這是本領域技術人員所公知的。“質子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成”魯亞洲等.質子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成.化工時刊，2011，25(8) :46-48涉及一種二氯甲烷/異丙醚重結晶制得的白色化合物雷貝拉唑鈉的熔點為139 141°C ;CN102260244A公開了一種穩定的雷貝拉唑鈉化合物及其制備方法，其得到的雷貝拉唑鈉化合物晶體的熔點為242 242. 5°C ;而本專利技術所制得的雷貝拉唑鈉晶體化合物的熔點與上述兩種均不同。本專利技術同時還提供所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物的制備方法，該方法包括如下步驟I)將原料藥雷貝拉唑鈉加入水中，攪拌，溶解，得到雷貝拉唑鈉水溶液；2)在攪拌下向上述雷貝拉唑鈉水溶液中加入四氫呋喃和甲醇的混合溶液， 25-35°C下活性炭保溫脫色，過濾，得濾液；3)將濾液滴入乙腈中，冷卻析晶，過濾，真空干燥，即得。根據前述的制備方法，其中，步驟I)中水的體積與原料藥雷貝拉唑鈉的質量比為 5 10 : I。根據前述的制備方法，其中，步驟2)中四氫呋喃和甲醇的混合溶液與步驟I)中水的體積比為I 3 I。根據前述的制備方法，其中，所述的四氫呋喃和甲醇的混合溶液中四氫呋喃和甲醇的體積比為3 6 I。根據前述的制備方法，其中，步驟2)中所述攪拌的速度為250 300r/min。 根據前述的制備方法，其中，步驟3)中乙腈的體積與四氫呋喃和甲醇的混合溶液的體積比為3 5 I。根據前述的制備方法，其中，步驟3)中所述的冷卻為冷卻至5 8°C。本專利技術所制備的雷貝拉唑鈉晶體化合物穩定性良好，能保證藥物制劑的質量。幽門螺桿菌感染(簡稱Hp)是引起胃、十二指腸潰瘍的最主要原因，目前臨床采用包括質子泵抑制劑和抗生素在內的三聯或四聯療法治療Hp感染。研究發現質子泵抑制雷貝拉唑鈉與抗生素聯合應用對根除Hp具有良好的效果，其中雷貝拉唑鈉的作用除了公認的抑制胃酸分泌和抗潰瘍外，其本身對Hp也具有很強的抑制作用。本專利技術人研究了雷貝拉唑鈉晶體化合物對幽門螺桿菌的抑制作用，驚喜地發現本專利技術所制得的雷貝拉唑鈉晶體化合物對幽門螺桿菌具有更強的本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭中明，李明華，張明法，
申請(專利權)人：山東羅欣藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：