本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了α-香附酮作為透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用，特別能促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非甾體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收。實(shí)驗(yàn)研究表明，α-香附酮具有良好的透皮性能，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，毒性低，輔副作用小，可用于苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非甾體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收制劑，且α-香附酮和被促進(jìn)的藥物進(jìn)入體內(nèi)后可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。不同含量的α-香附酮應(yīng)用于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物透皮制劑，可以避免或減少其他透皮促進(jìn)劑的使用，減少無(wú)效化學(xué)異物進(jìn)入體內(nèi)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及α-香附酮作為天然透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用，α-香附酮特別適用于促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥的透皮吸收，屬于醫(yī)藥
技術(shù)介紹
透皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers, PE )是指能夠促使藥物滲透進(jìn)入皮膚，降低藥物通過(guò)皮膚時(shí)所受的阻力，從而促進(jìn)藥物穿過(guò)角質(zhì)層，進(jìn)行表皮擴(kuò)散的物質(zhì)。研究認(rèn)為PE是通過(guò)打開(kāi)新的滲透途徑，增進(jìn)類脂骨架無(wú)序性進(jìn)而增加皮膚的非均勻性，從而促進(jìn)藥物的滲透。PE的主要作用機(jī)理有①促進(jìn)角質(zhì)層的水合作用。促進(jìn)皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力，提高角質(zhì)層的水合作用，使藥物分子更容易穿透；②直接作用于角質(zhì)層。促透劑滲入皮膚中，改變皮膚角質(zhì)層中扁平角化細(xì)胞的有序疊集結(jié)構(gòu)，增加類脂質(zhì)的流動(dòng)性，有助于藥物分子的擴(kuò)散；③與藥物形成或有利于藥物形成脂溶性較大、易于透皮的離子對(duì)；④可溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白質(zhì)變性，從而增加藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散。促透劑滲入皮膚皮脂腺管內(nèi)溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細(xì)胞，從而降低皮脂腺管內(nèi)的疏水性，使皮脂腺成為離子型藥物透過(guò)皮膚的主要通道；⑤可充當(dāng)藥物助溶劑，提高藥物在角質(zhì)層的熱力學(xué)活性，從而增加皮膚中藥物的溶解度。⑥擴(kuò)大汗腺和毛囊開(kāi)口的作用。促透劑通過(guò)膨脹和軟化角質(zhì)層使汗腺和毛囊的開(kāi)口變大，有助于藥物分子通過(guò)。理想的PE應(yīng)具有以下特點(diǎn)①無(wú)毒、無(wú)刺激性及無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；②起效迅速，活性及持續(xù)時(shí)間應(yīng)可預(yù)測(cè)，具有重現(xiàn)性；③自身在體內(nèi)無(wú)藥理活性，不與受體結(jié)合；④單向起效， 允許治療物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，防止內(nèi)源性物質(zhì)通過(guò)皮膚丟失；⑤去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能；⑥良好的生物相容性，與藥物及輔料無(wú)物理化學(xué)作用，適于各種制劑；⑦適于在化妝品中使用。但是完全符合這些要求的促進(jìn)劑幾乎不存在。目前常用的PE主要有合成促透劑和天然促透劑。天然促透劑包括萜類、精油及內(nèi)酯等，如薄荷腦、龍腦、桉油及其他揮發(fā)性提取物等。天然促透劑具有良好的促透作用，刺激性較小，很有開(kāi)發(fā)利用的價(jià)值，成為近年來(lái)促透劑研究的熱點(diǎn)。由于天然促透劑都有相應(yīng)的生理活性，因此天然促透劑的應(yīng)用應(yīng)考慮促透劑自身和主藥的生理效應(yīng)，不同的天然促透劑具有不同的應(yīng)用范圍。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供α-香附酮作為透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用，α-香附酮是一種具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)、毒性低、副作用小的天然透皮吸收促進(jìn)劑，特別能促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非留體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收。本專利技術(shù)α-香附酮是以莎草科植物莎草Cyperus rotundus L .的根莖(即中藥香附)為原料，通過(guò)提取香附揮發(fā)油以及對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行分離純化而制備不同規(guī)格α-香附酮。具體來(lái)說(shuō)，是以莎草科植物莎草Cyperus rotundus L .的根莖為原料，原料陰干或低于45°C烘干，經(jīng)干燥的原料粉碎成粒度為0. 5^2cm的顆粒；粉碎后的原料采用水蒸氣蒸餾、不同濃度乙醇回流提取、溶劑(石油醚、正己烷)萃取、超臨界萃取等方法提取揮發(fā)油； 提取的揮發(fā)油采用分子蒸餾、柱層析等方法進(jìn)行分離純化，獲得不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的α -香附酮；不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的α-香附酮用于促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非留體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物透皮吸收。本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)與積極效果實(shí)驗(yàn)研究表明，α -香附酮具有良好的透皮性能，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，毒性低，輔副作用小，可用于苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非留體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收制劑，且α-香附酮和被促進(jìn)的藥物進(jìn)入體內(nèi)后可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。不同含量的α-香附酮應(yīng)用于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物透皮制劑，可以避免或減少其他透皮促進(jìn)劑的使用，減少無(wú)效化學(xué)異物進(jìn)入體內(nèi)。附圖說(shuō)明圖1為不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)α -香附酮SD大鼠皮膚的單位面積累積透過(guò)量(n = 3)； 圖2為不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)α-香附酮作用下硝西泮SD大鼠皮膚的單位面積累積透過(guò)量(η=3)。具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)α -香附酮可從市場(chǎng)購(gòu)買或采取本專利技術(shù)公開(kāi)方法提取分離得到，其具有相同的透皮吸收效果。實(shí)施例11、香附揮發(fā)油的提取超臨界萃取法提取香附揮發(fā)油取粉碎后40目香附粉末5 kg投入超臨界萃取釜中，萃取壓力15 MPa、萃取溫度45°C、 分離壓力10 MPa、分離溫度30°C，調(diào)節(jié)CO2流量為25 kg · h—1，恒溫恒壓萃取2 h，共收集揮發(fā)油97. 5g，產(chǎn)率1.95%。水蒸汽蒸餾法提取香附揮發(fā)油取粉碎后60目香附粉末lKg，加水8倍，浸泡2 h，加熱提取證，收集蒸餾液，用少許乙醚分?jǐn)?shù)次萃取出揮發(fā)油，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，低溫?fù)]去乙醚，得香附揮發(fā)油93g，產(chǎn)率 0. 92%o溶劑萃取法提取香附揮發(fā)油取粉碎后60目香附粉末^ig，加5L石油醚浸泡2h，緩慢流出浸泡液，等速補(bǔ)加石油醚共計(jì)5L，收集萃取液，低溫回收石油醚，得揮發(fā)油115g，產(chǎn)率2. 3%。乙醇回流提取香附揮發(fā)油取粉碎后20目香附粉末lKg，用6L 75 %乙醇分三次回流提取，每次回流池，分離合并提取液，回收乙醇，得揮發(fā)油總提取物93. 2g，產(chǎn)率9. 32%。實(shí)施例2柱層析法分離純化α-香附酮300目柱層析硅膠，采用干法上樣。取20ml香附揮發(fā)油，加入40ml乙酸乙酯混勻，過(guò)濾，收集濾液，濾液中加入少量柱層析硅膠，旋干，上樣，流動(dòng)相為二氯甲烷、乙酸乙酯和冰醋酸，比例為80:1:1粗提，點(diǎn)樣收集濾液；將濾液旋干加硅膠二次上樣，流動(dòng)相為石油醚 丙酮，比例為38:8，點(diǎn)樣收集濾液，α -香附酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87. 7%。分子蒸餾法分離純化α -香附酮將分子蒸餾柱加熱，對(duì)冷凝器冷卻，當(dāng)加熱溫度達(dá)到^°C、冷凝溫度達(dá)到5°C時(shí)，開(kāi)啟真空泵。當(dāng)真空度達(dá)到200 1 時(shí)，將上述方法提取的揮發(fā)油200g加熱到55°C融化后，從分子蒸餾頂部進(jìn)料口緩慢加入，當(dāng)真空度為40 1 時(shí)，開(kāi)啟擴(kuò)散泵，繼續(xù)降低真空度。調(diào)整轉(zhuǎn)子刮膜的轉(zhuǎn)速190 ! mirT1、流速2 ml .HiirT^真空度5 Pa，加熱器的溫度從55°C起，對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行單級(jí)多次分子蒸餾。收集110°C餾分，即得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73%的α-香附酮。實(shí)施例3不同規(guī)格α-香附酮促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非留體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收作用以健康SD大鼠離體皮膚為透皮屏障，30%乙醇-生理鹽水為接收液，考察α -香附酮含量為20. 5%的產(chǎn)品透皮性能，以及對(duì)硝西泮體外促透皮作用。供試液的配制用30%乙醇-生理鹽水配制α-香附酮含量為20. 5%產(chǎn)品溶液，使其分別成為含有 0. 5%、1. 0%、3. 0%、5%香附酮的供試液。精密稱量適量硝西泮14. 7mg，用30%乙醇-生理鹽水配制成0. 5mg mL—1硝西泮溶液，加入氮酮使其成為含有1. 0%、3. 0%、5. 0%氮酮的供試液，加入α -香附酮含量為 20. 5%的產(chǎn)品使其分別成為含有0. 5%、1. 0%、3. 0%、5%香附酮的供試液，以上各溶液使用前均在超聲儀中50Hz超聲15min混勻后再分別加入透皮擴(kuò)散儀的供藥池內(nèi)，不含促透劑的為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法改良Franz擴(kuò)散池的接收池容積為15. OmL，有效滲透面積 0.785cm2，設(shè)定溫度(32 士 0. 5) °C，攪拌磁子長(zhǎng)1. Ocm，轉(zhuǎn)速300 rpm。實(shí)驗(yàn)時(shí)將制備好的離體鼠皮平放在接收池口上，角質(zhì)層面向上，然后將供藥池用夾子固定在接受池上。通過(guò)取樣管將30%乙醇-生理鹽水接受液注入接受池內(nèi)，排凈空氣，本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王慶偉，劉雪英，李曉曄，張琰，石磊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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