(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入濃氨水反應制得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽是先與堿與醇溶劑混合，再在其中滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應的pH為8-10。本發明專利技術使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環保、無污染；本發明專利技術制備的(S)-奧拉西坦的成本低、收率可高達34％，反應條件溫和、周期短、操作簡單，利于工業化規模生產，同時制得的(S)-奧拉西坦產品HPLC純度達99.5％以上。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及(S)-4-羥基-2-氧代吡咯烷衍生物的制備，具體涉及(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制備方法，屬于化學合成領域。
技術介紹
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構體(S)-奧拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。關于奧拉西坦的報道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙酰膽堿合成并增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。關于合成(S)-奧拉西坦的報道，美國專利4，797，496和W093/06826公開了制備 (S)-oxiracetam的方法，該文獻中公開的方法包括從手性P -羥基丁內酯獲得手性烷基3，4-環氧丁酸酯，使所得產物與N保護的甘氨酰胺反應，并使所得產物進行N脫保護，然后經環化得到旋光純oxiracetam，該方法的步驟相對較少，但是由于手性烷基3，4_環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。美國專利US4173569述及了另一種(s)_奧拉西坦的合成方法以(s)-Y-氨基-￠-羥基丁酸為起始原料，經甲硅烷基化試劑保護羥基，環合后的產物與鹵代乙酸乙酯反應，反應產物經脫保護基，氨解，最后得到目標化合物；此種制備方法不適合于工業化規模生產，使用保護基對羥基進行保護會增加反應步驟，浪費原料，耗時較長，增加成本，使總收率降低。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種收率高的(S) -4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制備方法。本專利技術目的是通過以下技術方案實現的(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經用無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入濃氨水反應制得(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽是先與堿與醇溶劑混合，再在其中滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應的pH為8-10。專利技術人在研發過程中發現原料的加入順序很有講究，由于甘氨酸乙酯不穩定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽但實質上是甘氨酸乙酯在參與反應，而加料順序決定著甘氨酸乙酯鹽酸鹽是否能夠在反應中充分地游離成甘氨酸乙酯從而決定著反應產物收率的高低；同時，反應產物(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺有著在強堿條件下易被破壞的特性，而反應又是要求在堿性條件下進行，同時堿又是不可缺少的反應原料，因此在有產物生產的反應中加入堿的方式與條件有著特別的講究。為了使本專利技術甘氨酸乙酯鹽酸鹽原料充分游離成甘氨酸乙酯以利于反應的進行、 提高最終產品的收率，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽是先與堿與醇溶劑混合是在65-70°C、pH8-10 下攪拌2-4小時，進一步優選地，在65-67°C、pH9下攪拌2. 5小時。為了更進一步使得甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，本專利技術堿優選采用碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑優選采用無水乙醇，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為 I 1，或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2，無水乙醇的用量為堿重量的5-10倍，進一步優選為7倍。為了在反應過程中形成利于產物穩定的環境，在甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿與醇溶劑混合后，分次加入堿是分3-5次(優選3次)加入堿以控制體系中pH為9-9. 5，同時滴加 ⑶-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2小時，在體系溫度為65-70°C反應25-28小時。本專利技術(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯優選采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯； (S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的用量優選為甘氨酸乙酯鹽酸鹽(S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯=lmol : 1-1. 5molo更具體地說，本專利技術(S)-4_羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在65-70°C、pH8-10下攪拌2-4小時，其中堿優選采用碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑優選采用無水乙醇，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為I : 1， 或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2，無水乙醇的用量為堿重量的5-10倍； 然后分3-5次加入堿以控制體系中pH為9-9. 5，同時滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2小時，在體系溫度為65-70 0C反應25-28小時，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : 1-1. 5;過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮后柱層析分離得⑶-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入濃氨水，在25 30°C下反應6 8小時。為了更進一步提高本專利技術制備(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的收率，本專利技術(S) -4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在65-67°C、pH9下攪拌2. 5小時,其中堿優選采用碳酸氫鈉,醇溶劑優選采用無水乙醇， 甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2，無水乙醇的用量為堿重量的7倍；然后分 3次加入堿以控制體系中pH為9-9. 5，同時滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為 2小時，在體系溫度為68-70°C反應25-28小時，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : 1.2 ;過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入質量百分濃度為28%的氨水，在25 30°C下反應6 8小時。本專利技術粗產品的純化處理是將粗產品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產品進行重結晶處理。為了提高交換容量、交換速度，本專利技術強酸性陽離子交換樹脂優選為732#強酸性陽離子交換樹脂；本專利技術強堿性陰離子交換樹脂優選為711#強堿性陰離子交換樹脂。本專利技術重結晶處理是采用乙醇進行第一次重結晶處理，采用甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結晶處理。為了進一步提高本專利技術(S) -4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺產品的純度，本專利技術純化處理過程中，所述粗產品的水溶液按粗產品水=I克I. 4毫升，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產品所述強酸性陽離子交換樹脂=I克13毫升；所述用乙醇進行第一次重結晶處理的用量為所述濃縮后的粗產品乙醇=I克4毫升；所述第二次重結晶處理中的用量為第一次重結晶后的粗產品甲醇=I克3毫升，其中甲醇 /丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為I : 2。本專利技術有如下的有益效果本專利技術使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：葉雷，陳宇瑛，李坤，榮祖元，于媛媛，平原，
申請(專利權)人：重慶潤澤醫療器械有限公司，
類型：發明
國別省市：
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