4-甲基吡唑制劑制造技術(shù)

本文提供4-甲基吡唑（4-MP）制劑，其在高達(dá)約55℃的儲藏條件下穩(wěn)定。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本文提供4-甲基吡唑(4-MP)制劑，在高達(dá)約55°C的儲藏條件下穩(wěn)定。2.
技術(shù)介紹
4-甲基吡唑(也稱為甲吡唑或4-MP)抑制醇脫氫酶(ADH)，一種作為兩步代謝清除途徑中的一部分的氧化乙醇的酶，其中乙醇被ADH氧化成乙醛，接著被醛脫氫酶(ALDH)氧化成乙酸。4-MP已經(jīng)被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療乙二醇或甲醇中毒，例如參見Scalley 等人，American Family Physician 2002,66,807-812。該批準(zhǔn)的 4-MP 用途需要高劑量范圍，例如初始劑量20mg/kg體重，隨后每12小時給予15mg/kg的額外劑量，其在醫(yī)生照看下靜脈給藥。4-MP的給藥劑量低于10mg/kg已表明對治療已使用酒精并伴有減少的或缺少的ALDH活性的對象的酒精不耐受或乙醛蓄積的癥狀有效。關(guān)于治療酒精不耐受的4-MP給藥劑量，例如，病人依從可以通過適用于自我給藥，特別是口服給藥的4-MP制劑的發(fā)展得以改善。進(jìn)一步地，擁有可買到的適于對象給藥的4-MP的固體制劑將很有優(yōu)勢。固體制劑比液體制劑更不易于溢出和/或外漏，更易于包裝和自我給藥。用于對象給藥的在儲藏條件下保持穩(wěn)定的4-MP固體制劑的制備被證明是困難的。因此尋求包含4-MP的固體制劑，任選地以單位劑量形式，其在儲藏條件下穩(wěn)定。3.專利技術(shù)概要本文提供包含4-甲基吡唑(4-MP)的制劑。在某些實施方案中，本文提供的制劑是儲藏穩(wěn)定的。典型地，本文提供的制劑適于口服給藥。在一個方面，本文提供包含4-MP或其生理學(xué)上可接受的鹽形式和賦形劑的制劑。在某些實施方案中，制劑是固體形式。在某些實施方案中，制劑在至少25°C至高達(dá)約40°C的溫度下是固體形式。在某些實施方案中，制劑在高達(dá)約35°C的溫度下是固體形式。在某些實施方案中，制劑在高達(dá)約30°C的溫度下是固體形式。 在某些實施方案中，賦形劑是聚乙二醇。在某些實施方案中，聚乙二醇具有約5000至約10000的總重均分子量。在某些實施方案中，賦形劑是PEG 8000。在某些實施方案中，制劑進(jìn)一步包含一種或多種其他賦形劑。在某些實施方案中，其他賦形劑是表面活性劑。在某些實施方案中，其他賦形劑選自Capryol 90 和Transcutoi c在某些實施方案中，制劑是以單位劑量提供。在某些實施方案中，單位劑量是以片劑或膠囊的形式。在某些實施方案中，單位劑量是以膠囊的形式。在某些實施方案中，膠囊包含硬明膠。在某些實施方案中，單位劑量包含約IOmg 4-MP。在某些實施方案中，單位劑量包含約IOOmg 4-MP。 在某些實施方案中，制劑在室溫和相對濕度高達(dá)約60%±5%下物理和/或化學(xué)穩(wěn)定8個月或更長。例如，在某些實施方案中，制劑是以膠囊的單位劑量形式，并當(dāng)在室溫和相對濕度高達(dá)約60%±5%下儲藏8個月或更長時，表現(xiàn)出無變形、破損、或內(nèi)容物外漏，并且保留活性藥用單位(即4-MP)的至少約90%的含量。在某些實施方案中，制劑適于人的口服給藥。在另一個方面，本文提供硬膠囊，其包封4-MP或其生理學(xué)上可接受的鹽形式和賦形劑。在某些實施方案中，當(dāng)在室溫和相對濕度高達(dá)約60%±5%下儲藏8個月或更長時，硬膠囊保持物理完整性。例如，在某些實施方案中，當(dāng)在室溫和相對濕度高達(dá)約60%±5%下儲藏8個月或更長時，該膠囊表現(xiàn)出無變形、破損、或內(nèi)容物的外漏。在某些實施方案中，硬膠囊中的賦形劑是PEG8000。在某些實施方案中，硬膠囊的內(nèi)容物是固體形式。 在另一方面，提供4-MP的給藥方法，包含本文提供的制劑。4.術(shù)語一般地，本文所用的命名法和本文描述的藥物化學(xué)、生物化學(xué)和藥理學(xué)中的實驗方法都是現(xiàn)有技術(shù)已知的和通常采用的那些。除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有所屬領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員通常理解的相同含義。在本文所用的術(shù)語具有多種定義的情況下，它們以最常用的部分理解，除非另有說明。如本文所用的，“約”是指一個+/-10%的范圍。例如“約IOmg 4-MP”是指從9. Omg至11. Omg 4-MP的范圍。如本文所用的，“酒精不耐受”是指對象伴隨使用酒精時經(jīng)歷乙醛蓄積的癥狀的一種情況。酒精不耐受或者乙醛蓄積的癥狀可包括，但不限于，潮紅、心率加速、心悸、低血壓、惡心、頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟(jì)失調(diào)或意識混亂。例如參見Ward等人，Alcoholand Alcoholism 1994，29，433-438。如本文所用的，“乙醛蓄積”是指使用酒精的對象中的乙醛的產(chǎn)生。如本文所用的術(shù)語“有效量”是指4-MP或其生理學(xué)上可接受的鹽的量，其足夠產(chǎn)生想要的或有益的效果，例如當(dāng)接觸醇脫氫酶時，或者，作為另一個例子，當(dāng)給藥于對象時。在某些實施方案中，例如，“有效量”是預(yù)防、減少或改善與使用酒精的對象中的乙醛蓄積有關(guān)的癥狀的量，或者減少對象酒精使用引起的疾病或障礙的可能性或風(fēng)險。如本文所用的，術(shù)語“劑量(dose ) ”或“劑量(dosage ) ”是指一個對象一次服用或給藥的4-MP的量。如本文所用的，術(shù)語“單位劑量”或“劑量單位”是指物理分離單位，例如片劑或膠囊，適于作為單一劑量用于對象。劑量單位包含4-MP以及至少一種賦形劑。通過例子，IOOmg 4-MP劑量是指對象一次可以服用的4-MP的量，其中劑量可分成兩個50mg的劑量單位，例如兩個50mg 4-MP膠囊。如本文所定義的，其中4-MP的質(zhì)量是指定的，例如“ IOmg 4_MP”，該量是指以游離堿形式的4-MP的等同質(zhì)量。因此，例如，如果在本文公開的制劑中IOmg 4-MP以特定的鹽形式給藥，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用4-MP的鹽形式的分子量和4-MP的游離堿形式的分子量進(jìn)行必要的換算，確定該4-MP的鹽形式的實際質(zhì)量以獲得IOmg游離堿形式4-MP的等同質(zhì)量。作為另一個例子，如果在本文公開的制劑中給藥IOmg游離堿形式的4-MP，則沒有必要進(jìn)行換算。如本文所用的術(shù)語“生理學(xué)上可接受的鹽”或“可接受的鹽形式”是指本專利技術(shù)化合物的相對無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。如本文所用的術(shù)語“室溫”是指25°C ±2°C。典型地，本文描述的實驗在室溫和60%±5%相對濕度下進(jìn)行，除非另有說明。如本文所用的，一種“穩(wěn)定的制劑”是指制劑在儲藏條件下表現(xiàn)出物理穩(wěn)定和/或化學(xué)穩(wěn)定。除非另有規(guī)定，儲存條件意指覆蓋那些條件，在其中制藥制劑典型地儲藏，并且可包括，例如，溫度高達(dá)約25°C ;高達(dá)約26°C ;高達(dá)約27°C ;高達(dá)約28°C ;高達(dá)約29°C ;高達(dá)約30°C ;高達(dá)約31°C ;高達(dá)約32°C ;高達(dá)約33°C ;高達(dá)約34°C ;高達(dá)約35°C ;高達(dá)約36°C ；高達(dá)約37°C ;高達(dá)約39°C ;或高達(dá)約40°C ;相對濕度高達(dá)約10% ;高達(dá)約15% ;高達(dá)約20% ；聞達(dá)約25% ；聞達(dá)約30% ；聞達(dá)約35% ；聞達(dá)約40% ；聞達(dá)約45% ；聞達(dá)約50% ；聞達(dá)約55% ；聞達(dá)約60% ；聞達(dá)約65% ；聞達(dá)約70% ；聞達(dá)約75% ；聞達(dá)約80% ；聞達(dá)約85% ；聞達(dá)約90% ；聞達(dá)約95% ;或高達(dá)約100% ;以及指定的其他條件。如本文所用的，制劑的“化學(xué)穩(wěn)定”是指活性藥用單位(即4-MP)在制劑的單位劑量形式(例如，制劑的片劑或膠囊)中化學(xué)穩(wěn)定。典本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：托馬斯·E·戴利，凱西·鮑威爾，奧爾加·亞熱賓斯基，
申請(專利權(quán))人：雷普特醫(yī)療公司，
類型：發(fā)明
國別省市：