本文公開了用于控制低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子-1α(HIF-1α)的活性以及與其相關(guān)的疾病、病癥或綜合征——尤其是周圍血管疾病(PVD)、冠狀動(dòng)脈疾病(CAN)、心力衰竭、局部缺血和貧血——的方法。還公開了包含HIF-1α脯氨酰羥化酶抑制劑的可用于治療與HIF-1α活性相關(guān)的疾病、病癥和/或綜合征的藥物組合物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本文公開的是能夠穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-1 α (HIF-1 α )和低氧誘導(dǎo)因子-2 α (HIF-2 α )的脯氨酰羥化酶抑制劑。本文還公開包含一種或多種公開的化合物的藥物組合物。另外還公開的是刺激哺乳動(dòng)物中的細(xì)胞免疫應(yīng)答(例如增強(qiáng)吞噬作用，例如，延長吞噬細(xì)胞尤其是角質(zhì)形成細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞的壽命)的方法。因此，所述公開的化合物提供治療身體免疫應(yīng)答相關(guān)疾病的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
所述公開的化合物穩(wěn)定HIF-I α和HIF-2 α，以及存在于受損免疫系統(tǒng)或者由于存在疾病狀態(tài)和所述疾病狀態(tài)(尤其是膿毒癥)的表現(xiàn)而耗竭或負(fù)擔(dān)過重的其他因子。所述公開的化合物可用于治療癌癥，并且可與其他癌癥治療藥物共給予。此外，所述公開的化合物當(dāng)與疫苗(例如，流感疫苗、瘧疾疫苗、黃熱病疫苗、癌癥疫苗等)共給予時(shí)可用于加強(qiáng)哺乳動(dòng)物的免疫應(yīng)答。附圖說明圖1描繪了 HIF-I α在正常氧含量(normoxia)期間的正常代謝途徑。圖2描繪了 60和90分鐘時(shí)50 μ M和200 μ M表VIII公開的化合物使嗜中性粒細(xì)胞殺死金黃色葡萄球菌(S. aureus) (Newman菌株)的作用比對照(DMSO)的增強(qiáng)。圖3描繪了 ΙΟμΜ表VIII公開的化合物使人單核細(xì)胞系(U937)抵抗金黃色葡萄球菌(Newman菌株)的作用比未處理樣本增強(qiáng)。圖4描繪了用10 μ M表VIII公開的化合物預(yù)處理1小時(shí)(黑色柱)或預(yù)處理2 小時(shí)(陰影柱)后，被金黃色葡萄球菌(Newman菌株)感染后的處理U937細(xì)胞相對未處理 U937細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。圖5描繪了用10 μ M表VIII公開的化合物預(yù)處理1小時(shí)后被兩個(gè)金黃色葡萄球菌菌株Newman (黑色柱)或二甲氧基苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)(陰影柱)感染后，處理U937細(xì)胞相對于未處理U937細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。圖6描繪了被兩個(gè)金黃色葡萄球菌菌株Newman (黑色柱)或MRSA (陰影柱)感染并用10 μ M表VIII公開的化合物處理后的處理U937細(xì)胞相對于未處理U937細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。圖7描繪了在先用IOOmM含羞草氨酸(A)、10 μ M表VIII公開的化合物⑶或^iig/ HiL萬古霉素(C)處理，再被兩個(gè)金黃色葡萄球菌菌株Newman (陰影柱)或MRSA (黑色柱) 感染后，在感染后2小時(shí)時(shí)處理U937細(xì)胞相對于未處理U937細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。圖8描繪了無預(yù)處理、用10 μ M表VIII公開的化合物預(yù)處理1小時(shí)或2小時(shí)，再被金黃色葡萄球菌(Newman)感染之后，處理U937細(xì)胞相對于未處理U937細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。圖9描繪了被兩個(gè)金黃色葡萄球菌菌株Newman (陰影柱)或MRSA (黑色柱)感染并且用DMSO(對照)、800 μ M含羞草氨酸、10 μ M表VIII公開的化合物或者1 μ g/mL萬古霉素預(yù)處理1小時(shí)的處理HaCaT細(xì)胞相對于未處理HaCaT細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。所示數(shù)據(jù)是處理后2小時(shí)。圖10描繪了先用10 μ M表VIII公開的化合物預(yù)處理、再被兩個(gè)金黃色葡萄球菌菌株Newman (陰影柱)或MRSA (黑色柱)感染的處理HaCaT細(xì)胞相對于未處理HaCaT細(xì)胞中的存活細(xì)菌平均百分比。圖11描繪了由以IyM(E)UOyM(F)和50 μ M(G)劑量的表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的野生型鼠胚成纖維細(xì)胞中的磷酸甘油酸激酶(PGK)表達(dá)相對于野生型對照(H) 的上調(diào)，以及由以1 μ Μ(Α)、10 μ M⑶和50 μ M(C)劑量的表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的 HIF-I基因敲除細(xì)胞和HIF-I基因敲除對照⑶中的PGK表達(dá)上調(diào)的缺乏。兩種細(xì)胞類型都被處理7小時(shí)。圖12描繪了由以1 μ M(E)、10 μ M(F)劑量的化合物1_(3_氯芐基)_3_羥基吡啶-2 (IH)-酮處理導(dǎo)致的野生型鼠胚成纖維細(xì)胞中的磷酸甘油酸激酶(PGK)表達(dá)相對于野生型對照(G)的上調(diào)，以及由以1μΜ(Α)、10 μ M⑶和50 μ M(C)劑量表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的HIF-I基因敲除細(xì)胞和HIF-I基因敲除對照(D)中的PGK表達(dá)上調(diào)的缺乏。圖13描繪了由以IyM(E)UOyM(F)禾Π 50 μ M(G)劑量的表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的野生型鼠胚成纖維細(xì)胞中的磷酸甘油酸激酶(PGK)表達(dá)相對于野生型對照(H) 的上調(diào)，以及由以1μΜ(Α)、10μΜ⑶和50 μ M(C)劑量表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的 HIF-I基因敲除細(xì)胞和HIF-I基因敲除對照⑶中的PGK表達(dá)上調(diào)的缺乏。圖14描繪了由以IyM(E)UOyM(F)禾Π 50 μ M(G)劑量的表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的野生型鼠胚成纖維細(xì)胞中的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)相對于對照(H)的上調(diào)，以及由以1 μ Μ(Α)、10 μ M⑶和50 μ M(C)劑量表VIII公開的化合物處理導(dǎo)致的HIF-I 基因敲除細(xì)胞和HIF-I基因敲除對照(D)中的VEGF表達(dá)上調(diào)的缺乏。兩種細(xì)胞類型都被處理7小時(shí)。圖15描繪了實(shí)施例11的結(jié)果，其中3組動(dòng)物用金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus)抗生素敏感Newman菌株處理。數(shù)據(jù)顯示，用10 μ M表VIII公開的化合物處理的第 1組(實(shí)心圓(·))動(dòng)物的皮膚損傷(創(chuàng)傷)尺寸相對于接受推注DMSO的動(dòng)物(實(shí)心正方形(■))顯著減小。圖15描繪了被金黃色葡萄球菌Newman菌株感染，并在感染后2小時(shí)時(shí)用ΙΟμΜ表VIII公開的化合物或DMSO(對照)處理的小鼠。數(shù)據(jù)顯示，用表3公開的化合物(實(shí)心圓(·))或DMSO(實(shí)心正方形(■))處理的動(dòng)物皮膚損傷(創(chuàng)傷)尺寸在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減小。圖16也描繪了實(shí)施例11的結(jié)果，其顯示用10 μ M表VIII公開的化合物處理的第1 組動(dòng)物(實(shí)心圓(·))的皮膚損傷(創(chuàng)傷)的尺寸相對于未處理的動(dòng)物(實(shí)心三角(▲)) 減小。圖16描繪被金黃色葡萄球菌的Newman菌株感染，并在感染后2小時(shí)時(shí)用10 μ M表VIII公開的化合物處理或者不處理的小鼠。數(shù)據(jù)顯示用表VIII公開的化合物處理的動(dòng)物 (實(shí)心圓(·))或未處理的動(dòng)物(實(shí)心三角(▲))的皮膚損傷(創(chuàng)傷)尺寸的減小。圖17描繪實(shí)施例12的結(jié)果的點(diǎn)狀圖，其中3組動(dòng)物用金黃色葡萄球菌抗生素敏感Newman菌株處理。數(shù)據(jù)顯示了標(biāo)繪在(A)下的未處理組的結(jié)果，標(biāo)繪在 ⑶下的用DMSO處理的組的結(jié)果以及標(biāo)繪在(C)下的用10 μ M表VIII公開的化合物處理的組的結(jié)果。圖18也描繪實(shí)施例12的結(jié)果，其中對各組標(biāo)繪了腎臟中的菌落形成單位的數(shù)目 未處理組標(biāo)繪在㈧下，用DMSO處理的組標(biāo)繪在⑶下以及用ΙΟμΜ表VIII公開的化合物處理的組標(biāo)繪在(C)下。圖19描繪了實(shí)施例13的結(jié)果，其中2組動(dòng)物用釀膿鏈球菌 (Str印tococcuspyogenes)NZ131處理。數(shù)據(jù)顯示用 0. 5mg/kg 表 VIII 公開的化合物處理的第1組動(dòng)物(實(shí)心三角(▲))相對于用運(yùn)載體對照(環(huán)糊精)處理的動(dòng)物 (實(shí)心圓(·))的皮膚損傷(創(chuàng)傷)的尺寸減小。圖20也是描繪實(shí)施例12的結(jié)果的點(diǎn)狀圖，其中用運(yùn)載體對照(環(huán)糊本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·塞爾維茨，J·H·加德納，
申請(專利權(quán))人：阿爾皮奧治療學(xué)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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