本發明專利技術涉及具有通式(I)的p38絲裂原活化蛋白激酶新型抑制劑、其制備步驟、含有該抑制劑的藥物組合物以及所述抑制劑在治療中的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,2,4]三唑并吡啶-3(2H)-酮衍生物的制作方法
本專利技術涉及P38絲裂原活化蛋白激酶的新型抑制劑。
技術介紹
MAP(絲裂原活化蛋 白)激酶是將膜信號翻譯成基因表達應答的進化保守的酶。在哺乳動物中，可以分成4類絲裂原活化蛋白激酶(MAPK):細胞外信號相關的激酶(ERK1/2)，Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3)，p38蛋白(a，0，Y和S )和ERK5。由MAPK.MAPK激酶和MAPK激酶激酶組成的三級級聯對這些蛋白質進行調節。p38MAPK最初被識別為CSAID (細胞因子抑制消炎藥)的靶點，其在引起TNF-a (腫瘤壞死因子-a)和其他細胞因子產生的信號轉導通路中具有核心作用(Lee等，1984年)。在應激刺激和促炎刺激的應答中，通過MKK3、MKK4或MKK6使蘇氨酸和酪氨酸磷酸化而激活p38 (Kyriakis和Avruch, 2001年)。接著，p38磷酸化其在絲氨酸和蘇氨酸殘基中的效應因子，即蛋白激酶磷酸酶和轉錄因子，如ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2或MNK1/2。總括起來，該激活級聯引起通過四種不同的機制對基因表達進行控制，這四種機制為轉錄因子的激活；mRNA的穩定化；mRNA的翻譯；以及染色質中的NF-kB結合位點處的組蛋白憐酸化(Shi 和 Gaestel, 2002 ；Sacanni 等，2001)。有四種不同的通過不同的基因編碼的p38亞型p38a、p38 P、p38 y和p38 8，每一種呈現出不同的組織表達譜。通過mRNA和蛋白水平評估，p38a和P38 P得到了廣泛表達，且P380表達與中樞神經系統組織(腦、大腦皮質、小腦，海馬體等)更加相關(Beardmore等，2005 ;Wang等，1997)。p38 y的表達在骨骼肌中更為突出，而p38 5主要定位在心臟、腎臟、肺和腎上腺。在細胞水平上，p38a和P38S似乎是在免疫細胞(單核細胞，巨噬細胞，中性粒細胞和T細胞)中最相關的亞型(Hale等，1999)。特定的p38 a / @抑制劑的藥理抑制以及基因打靶的研究表明，p38a是最有可能通過其下游底物MAPKAP-K2調節炎癥反應的亞型(Kotlyarov等，1999)。同樣，這種亞型在早期胚胎發育中是必要的，因為p38a基因敲除(KO)的小鼠因胎盤發育不全和血管缺陷而在胚齡12. 5天死亡(Allen等，2000 ；Tamura等，2000，Adams等，2000)，在MKK3/MKK6雙基因敲除的小鼠中也再現了這樣的表型(Brancho等，2003)。相反，p38P、p38 y和p38 6基因敲除的小鼠沒有表現出任何發育缺陷(Beardmore等，2005 ;Sabio等，2005)。p38 P基因敲除小鼠對促炎刺激(LPS)出現了與野生型對照相似的反應，表明該亞型在炎癥中不產生作用(Beardmore等,2005年)。已采用不同的化學系列的p38抑制劑，在體外和體內對P38MAPK通路對炎癥的促成進行了研究(Pargellis和Regan, 2003 ；Kumar等,2003)。最廣泛使用的分子抑制劑SB203580實際是p38a/0的雙抑制劑。抑制？38使了即-[1以及其他促炎細胞因子的釋放得到抑制，所述其他促炎細胞因子如在外周單個核細胞(PBMC)、全血或人單核細胞株THP-I 中的 IL-I、IL-6 和 IL-8。由于P38參與TNF- a生成，因此在TNF- a具有病理生理作用的疾病的動物模型中測試了 P38的抑制劑。p38抑制劑降低了小鼠的膠原性關節炎和大鼠的佐劑性關節炎的嚴重程度(Pargellis和Regan，2003)。此外，p38抑制劑也改善了關節炎動物模型中的骨吸收，可能是由于P38MAPK參與造骨細胞的分化。p38抑制劑減輕了患有克羅恩病的小鼠模型中的炎癥反應，且減少了在人類克羅恩病病人的活組織切片檢查中的TNF-a的產生(Hollenbach等,2005 ；ffaetzig等,2002)。由于中性粒細胞專用p38通路，貝丨J p38也被認為是慢性阻塞性肺病(COPD)的靶點(Nick等，2002年)。p38抑制劑降低了肺中的中性粒細胞增多、炎性細胞因子、MMP-9和纖維變性(Underwood等，2000)。在受照射的皮膚模型中，抑制P38通過阻止細胞凋亡和炎癥反應來保護表皮以免受強烈紫外線輻照而損傷(Hildesheim等，2004)。抑制p38還逆轉了源自骨髓增生異常綜合征(其中TNF-a過度產生具有病理生理作用)的病人的骨髓中的造血缺陷(Katsoulidis等，2005)。 在造血系統惡性腫瘤中，研究表明，通過抑制骨髓基質干細胞中的IL-6和VEGF的生成，P38抑制劑可以阻止多發性骨髓瘤細胞的增殖(Hideshima等，2002)。p38參與關鍵的細胞機制，如心臟病理學和血管病理學所共有的細胞凋亡、纖維化和細胞肥大。已證實，藥理抑制P38在改善缺血再灌注損傷、局灶性腦缺血、急性冠脈綜合征、慢性心力衰竭及心肌梗死后重構中有非常有用(See等，2004)。已報道，p38的實驗性抑制在降低患有依賴于C0X-2表達和神經膠質細胞產生的TNF-a的神經疾病的動物模型中的疼痛方面是有效的(Schafers等，2003 Jin等，2003 ；Tsuda 等，2004)。因此，本專利技術的化合物可以有助于預防或治療其中P38激酶發揮作用的任何疾病或障礙，包括由促炎性細胞因子產生過多或不受調節而引起的病癥，例如所述促炎性細胞因子產生過多或不受調節包括在人類或其他哺乳動物中的TNF、IL-I、IL-6和IL-8產生過多或不受調節。本專利技術擴展至所述化合物的上述用途以及制造用于治療上述的細胞因子介導的疾病或障礙的藥物的用途。此外，本專利技術擴展到將有效量的P38抑制劑給藥至人來治療上述的任何疾病或障礙。其中p38直接或通過包括細胞因子TNF、IL-I、IL-6和IL-8的促炎細胞因子發揮作用的疾病或障礙包括但不限于自身免疫性疾病、免疫和炎性疾病、破壞性的骨骼疾病、腫瘤性疾病、神經退行性疾病、病毒性疾病、傳染性疾病、心血管疾病、血管新生有關疾病和疼痛相關疾病。可以預防或治療的自身免疫性疾病包括但不限于風濕性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性脊椎炎、瑞特綜合征、纖維肌痛、如潰瘍性結腸炎和克羅恩病的炎癥性腸病、多發性硬化癥、糖尿病、血管球性腎炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫氏病(Grave' s disease)、溶血性貧血、自身免疫性胃炎、自身免疫性粒細胞減少癥、血小板減少癥、自身免疫性慢性活動性肝炎、重癥肌無力或阿狄森氏病。可以預防或治療的免疫和炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸窘迫綜合癥、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、白塞氏綜合征、諸如結膜炎和葡萄膜炎的炎性眼病、牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、結節病、痛風、發熱、移植排斥反應、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎。可預防或治療的心血管疾病包括但不限于缺血再灌注損傷、局灶性腦缺血、急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、動脈粥樣硬化、血管炎和再狹窄。可預防或治療的破壞性骨疾病包括但不限于骨質疏松癥、骨關節炎和多發性骨髓瘤有關的骨疾病。可預防本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：若澤·艾古德博施，伊內斯·卡蘭科莫魯諾，
申請(專利權)人：阿爾米雷爾有限公司，
類型：發明
國別省市：
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