本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及一種可用于制備抗丙肝藥Telaprevir的重要中間體(S,S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法，該方法以D-酒石酸作為拆分劑對(duì)3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺進(jìn)行拆分，從而得到(S,S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,s)-3-氨基-n-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法
本專(zhuān)利技術(shù)涉及ー種可用于制備抗丙肝藥Telaprevir的重要中間體(S，S)_3_氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法，具體來(lái)說(shuō)，該方法以D-酒石酸作為拆分劑對(duì)3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺進(jìn)行拆分，從而得到(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽。
技術(shù)介紹
1974年Golafield首先報(bào)告輸血后非甲非こ型肝炎，1989年美國(guó)科學(xué)家邁克爾·侯頓(Michael Houghton)和他的同事們利用ー種新的技術(shù)手段——分子生物學(xué)方法，終于找到了病毒的基因序列，克隆出了丙肝病毒，并命名本病及其病毒為丙型肝炎(Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)。由于HCV基因組在結(jié)構(gòu)和表型特征上與人黃病毒和瘟病毒相類(lèi)似，將其歸為黃病毒科HCV。Telaprevir為最新的HCV抑制劑，后者由Vertex公司開(kāi)發(fā)，后授權(quán)給JNJ和Mitsubishi Tanabe Pharma, 2011年首次在美國(guó)、日本等國(guó)上市，目前在世界近20個(gè)國(guó)家和地區(qū)處于注冊(cè)階段。Telaprevir與聚こニ醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用，用于治療未經(jīng)干擾素為基礎(chǔ)的抗感染藥物治療的患者、或?qū)Υ祟?lèi)治療反應(yīng)不佳的患者。目前對(duì)慢性丙型肝炎病毒感染患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是使用48周的聚こニ醇干擾素α和利巴韋林。不到50%的患者對(duì)這種療法產(chǎn)生應(yīng)答。在3項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)評(píng)估了 Telaprevir的安全性和有效性。有大約2250例成人患者被納入研究，他們之前有的未經(jīng)治療，有的接受過(guò)治療。所有研究中，患者同時(shí)接受了標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。在以前未經(jīng)治療的患者中，與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受TeIapreVir治療的患者中有79%呈現(xiàn)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(即停止治療后24周，血液中不再檢出病毒感染)。所有研究、所有患者分組中，Telaprevir治療組產(chǎn)生持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答的患者比標(biāo)準(zhǔn)治療組高出20%-45%。研究表明，對(duì)于大多數(shù)患者，Telaprevir的治療時(shí)間可從48周縮短至24周。60%以前未經(jīng)治療的患者取得了早期應(yīng)答，并接受了僅24周的治療(相比于標(biāo)準(zhǔn)治療的48周)。這些患者有90%達(dá)到了持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答。當(dāng)患者結(jié)束治療后達(dá)到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，則表明丙型肝炎病毒感染已被治愈。持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答可減少肝硬化和肝病并發(fā)癥、降低肝癌(肝細(xì)胞癌)率、降低死亡率。日前，查到有如下方法對(duì)(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽進(jìn)行制備。I、專(zhuān)利W02007109023 (2007年9月27日公開(kāi))中報(bào)道的(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺的制備方法如下 該方法最大的缺點(diǎn)是必須使用易燃易爆的疊氮化物來(lái)開(kāi)環(huán)，且反應(yīng)條件較苛刻，從安全及實(shí)用的角度來(lái)看這是有問(wèn)題的，并且需要額外的還原步驟來(lái)轉(zhuǎn)化成胺。大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)對(duì)エ廠的EHS要求會(huì)很高。另外第一歩反應(yīng)羧酸和環(huán)丙氨反應(yīng)的收率也不太理想。CN 102659618 A書(shū)明說(shuō)2/3頁(yè)2、專(zhuān)利 TO2007109023 (2007 年 9 月 27 日公開(kāi))、TO2007109080 (2007 年 9 月 27 日公開(kāi))及W02007109023中均報(bào)道了(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺的另外一 種制備方法，如下該方法均采用常規(guī)的L-酒石酸作為折分劑，可以得到合格的目標(biāo)產(chǎn)品，但該工藝的缺 點(diǎn)就是析晶困難，且晶型不均勻，使工藝不穩(wěn)定，而且該工藝在析晶時(shí)，需要較低的溫度，能 耗較大，從而增加了工藝化的成本。因此，為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的難題，急需找到一條穩(wěn)定且低成本的工業(yè) 化方法來(lái)生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)品。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一條制備化合物(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰 胺或其鹽的方法，該方法能夠克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的工藝不穩(wěn)定且析晶困難等缺點(diǎn)，且非 常適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文明的技術(shù)方案為一種式I所示的光學(xué)活性化合物(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙 基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法式I其特征在于使用D-酒石酸作為拆分劑對(duì)式II所示化合物進(jìn)行拆分，式II得到式I所示化合物或其鹽。在上述的制備方法中，其特征在于在使用D-酒石酸對(duì)式II所示化合物進(jìn)行拆分 時(shí)，以水、醇及有機(jī)酸的混合液為反應(yīng)體系，而水、醇及有機(jī)酸的混合液尤其以水、甲醇及乙 酸的混合液為最好的反應(yīng)體系。另外，本專(zhuān)利技術(shù)還涉及了式III所示的D-酒石酸鹽化合物。本專(zhuān)利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于1、該工藝析晶容易且晶型非常均勻；2、該工藝非常穩(wěn)定，適合連續(xù)生產(chǎn)；3、析晶條件溫和，減少能耗；4、收率高，成本低。具體實(shí)施例實(shí)施例1 :在250ml的三口反應(yīng)瓶中加入1. 5水和30g式II化合物，再加入23g的D-酒石酸和 90ml乙醇，攪拌下加入40ml乙酸并升溫回流反應(yīng)2h左右，然后降溫至25_30°C攪拌析晶， 過(guò)濾，濾餅用乙醇浸泡后過(guò)濾，干燥恒重后得到白色固體的式III化合物粗品22. 3g，EE 87. 2%，收率41%。實(shí)施例2 將實(shí)施例中得到的22. 3g粗品式III化合物加入到100ml乙醇和12ml水的混合液中， 攪拌升溫至60-65°C后保溫45分鐘，再降溫至20-25°C，析晶，過(guò)濾，母液保存待用，洗滌濾 餅，烘干后得到精品式III化合物17. 5g，EE 99. 8%，收率79%。對(duì)上述母液中的產(chǎn)品進(jìn)行回收，得到2g精品式III化合物，EE 99. 9%。實(shí)施例3:向1L的四口反應(yīng)瓶中加入30g式III所示化合物，再加入490g三氯甲烷，控制溫度在 20-25°C攪拌45分鐘，過(guò)濾去掉固體，母液在-0. 09MaP壓力下40°C濃縮至干，得到式I所示 化合物粗品。將式I所示化合物粗品加入150g無(wú)水乙醇中，升溫至50_55°C攪拌1小時(shí)，再降溫 到20-25°C析晶,過(guò)濾,得到式I所示化合物精品。實(shí)施例4:將實(shí)施例3中所得到的式I所示化合物粗品溶解到210g無(wú)水乙醇中，50-55°C攪拌1. 5 小時(shí)，降溫至20-30°C后加入llg鹽酸(31%精鹽酸)，在30-35°C攪拌45分鐘，在_0. 09MaP 壓力下，60 1濃縮至干，再用270g乙酸乙酯對(duì)其重結(jié)晶，烘干后得到18. 9g式IV所示白色 固體，EE 99. 6%,單雜小于0. 03%,收率95%。實(shí)施例5 在250ml的三口反應(yīng)瓶中加入1.5水和30g式II化合物，再加入24g的D-酒石酸 和60ml乙醇，攪拌下加入60ml甲酸并升溫回流反應(yīng)2h左右，然后降溫至25_30°C攪拌析 晶，過(guò)濾，濾餅用乙醇浸泡后過(guò)濾，干燥恒重后得到白色固體的式III化合物粗品22g，EE 86. 8%，收率40%。實(shí)施例6:將實(shí)施例中得到的22g粗品式III化合物加入到90ml甲醇和30ml水的混合液中，攪 拌升溫至70-75°C后保溫45分鐘，再降溫至20-25°C，析晶，過(guò)濾，母液保存待用，洗滌濾餅， 烘干后得到精品式III化合物17. lg，EE 99. 8%，收率78. 4%。對(duì)上述母液中的產(chǎn)品進(jìn)行回收，得到1. 9g精品式III化合物，EE 99. 8%。實(shí)施例7 在250ml的三口反應(yīng)瓶中加入1. 5水和30g式II化合物，再加入24g的D-酒石酸和 80ml異丙醇，攪拌下加本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：洪武洲，彭磊，陳紅蛟，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：重慶博騰制藥科技股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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