琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片制造技術

本發明專利技術提供了一種新的單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片制劑，使用含有乙基纖維素(EC)和聚維酮(PVP)的半透膜包裹在藥物片芯表面，可以克服半透膜老化現象，降低藥物殘留。本發明專利技術還提供了一種改善單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料。此外，本發明專利技術還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種新型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，屬于藥物制劑領域。
技術介紹
美托洛爾是選擇性P I受體阻滯劑，能減慢心率、降低心輸出量、抑制心動過速、降血壓，用于治療心絞痛、慢性心力衰竭和高血壓。臨床對這類藥的基本要求是能長效控制癥狀。美托洛爾最早上市的是酒石酸美托洛爾普通片，每天需服用2-3次，血藥濃度波動大，峰濃度過高，不良反應嚴重。以后上市的酒石酸美托洛爾普通緩釋片，雖然最早批準 的是日服一次的制劑，但實際使用時發現每天仍需服藥2-3次，緩釋效果不明顯。1992年在美國上市了每日給藥I次的琥珀酸美托洛爾緩釋片，提高了用藥依從性，同時在一定程度上減少了不良反應。由于琥珀酸美托洛爾緩釋制劑是非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到患者體內胃腸液等因素的影響，故其血藥濃度仍有較大的波動，難以控制和預料，具有一定的不確定性；其有效作用持續時間和副作用大小也因人而異，個體差異大，具有不可控性。滲透泵制劑的原理是以藥物自身的滲透性及某些促滲透劑的作用作為釋藥動力，在服用后，水分從半透膜(半透膜)進入片內，使片內形成很高的滲透壓，從而使片內藥物的飽和水溶液由片表面的釋藥孔釋出；其體積與單位時間內滲透進半透膜內水的體積相等，從而達到恒速釋藥的效果。琥珀酸美托洛爾適于制成滲透泵控釋片制劑，有效血藥濃度持續時間長、血藥濃度波動小、副作用小、個體差異小、患者依從性好。半透膜在口服滲透泵制劑中對藥物釋放的控制相當重要。不同材料組成的半透膜，對水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數有關，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如乙基纖維素等也有文獻提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，但儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說法為老化。
技術實現思路
為了克服現有技術的缺陷，本專利技術提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內始終保持穩定釋放性能的新型單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片。我們經過對半透膜材料的仔細研究和選擇，意外地發現，半透膜采用乙基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現象，使用該種材料的半透膜制成的單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長有效血藥濃度時間，并可使血藥濃度更加平穩，減少不良反應，而且能夠在其藥品有效期內保持釋放性能穩定，釋藥殘留小。因此，本專利技術的目的首先在于提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內始終保持穩定的釋放性能的單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵型控釋片。為了考察膜組成與膜老化之間的關系，我們設計了膜減重試驗。膜減重試驗是通過測定半透膜經過水浸泡處理后重量減少的程度來考察膜通透性的試驗。具體的說，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和乙基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的鄰苯二甲酸二乙酯)或致孔劑(例如聚乙二醇、聚維酮，溶于水)組成，當膜在體內或體外遇水時，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結合的增塑劑或致孔劑)即會溶解，使膜產生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時膜減重試驗的結果是減重下降。反之，如果在放置過程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時膜減重試驗的結果是減重也保持不變。膜減重試驗可以很好的反映膜的通透性和 增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結合的程度，也就是說，膜減重試驗可以直接反映膜的老化程度。膜減重試驗表明，醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇組合的半透膜在放置過程中均存在成膜高分子材料與聚乙二醇的持續相互結合，致使膜減重不斷下降，膜通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過程中聚乙二醇與成膜高分子材料的相互結合不斷加強，而通過自身溶解產生的致孔作用不斷減弱；乙基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過程中二者不存在相互結合，膜減重試驗結果表明在整個放置過程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續結合，是由物質的性質決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。對比試驗表明，在同樣片芯的情況下，使用常見的半透膜材料包衣而得到的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇作為半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化現象；與之相比，本專利技術所述的采用乙基纖維素和聚 維酮作為半透膜成膜材料的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，消除了老化現象，能夠在藥物制劑的有效期內提供穩定的釋放性能。乙基纖維素和聚維酮聯用，通常是作為緩釋微丸的成膜材料，至今沒有見到用于滲透泵型控釋片的半透膜的報道。究其原因，在于兩種劑型的機理不同，因而要解決的技術問題也不同。緩釋微丸的釋藥機理是基于擴散機理，由于緩釋微丸的粒徑很小，一個制劑單位內往往包含成百上千個微丸，因而表面積很大，膜控的目的在于提供合適的膜擴散系數，從而使藥物緩慢釋放，其釋放特性符合Higuchi方程。其中最關鍵的一點，此時的膜并不是半透膜，不僅水能進入，藥物也能經膜釋放出來。而本專利技術所說的滲透泵型控釋片，其機理是基于滲透壓原理，其解決的技術問題是如何采用合適的半透膜來控制水分進入膜內，而藥物不能從半透膜釋放，必須從預先打好的釋藥孔來釋放，其釋放行為符合零級釋放。由于二者機理不同，釋放特性不同，要解決的技術問題不同，再加上乙基纖維素滲透性偏低的特性，使得本領域的普通技術人員無法意識到在滲透泵型控釋片中，半透膜可以采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，并能夠有效地克服半透膜老化現象。本專利技術所述的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚維酮占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，釋放越慢。其中，對于乙基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比例過大，則膜通透性過好導致釋放會過快，反之，聚維酮的比例過小，則膜通透性太小釋放會過慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過于敏感，使工藝難于控制。一般可以選擇30 16 20，優選二者的重量比為30 18，此時膜的通透性比較適中。對于半透膜的包衣增重而言，增重過小膜過薄容易導致包衣不均勻，同時存在釋放過程中膜破裂的危險；增重過大膜過厚導致工藝冗長，經濟性差。乙基纖維素/聚維酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當減小聚維酮的比例或增加包衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當增加聚維酮的比例或減小包衣增重。一般乙基纖維素和聚維酮的重量比為30 16 20時，包衣增重為8% 14%，優選乙基纖維素和聚維本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，其特征是半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為成膜材料。2.如權利要求I所述的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 16 20。3.如權利要求I所述的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 18。4.如權利要求2所述的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，其特征是半透膜包衣的增重為.8% 14%。5.如權利要求3所述的琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，其特征是半透膜的包衣增重為.10% 12%。6.ー種改善單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片抗老化性能的方法，其特征是半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為成膜材料，こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 16 20，包衣...

【專利技術屬性】
技術研發人員：姜慶偉，劉全志，狄媛，呂玉珠，劉玉璐，梁希，衣偉鋒，葛振中，劉偉，
申請(專利權)人：北京天衡藥物研究院，
類型：發明
國別省市：