一種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，含有如下質量份的組分：鹽酸吉西他濱100份、乳糖160～180份和枸櫞酸鈉3～6份。采用本發明專利技術的處方和工藝制備的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，經影響因素試驗考察，其在高溫、高濕、強光照射環境下的各檢測指標均為發生明顯變化，穩定性良好。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥制劑
，具體地說，涉及ー種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法。
技術介紹
吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物吉西他濱ー磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱ニ磷酸鹽(dFd⑶P)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)，其中dFd⑶P和dFdCTP為活性產物。dFd⑶P抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了 DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量(尤其是dCTP)，低水平的dCTP逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同吋，dFdCDP抑制了 dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFdCTP。而dFdCTP則與dCTP競爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就彼此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。鹽酸吉西他濱的化學名稱為(+ ) 2 z -脫氧-2 z，2 z - ニ氟胞嘧啶鹽酸鹽，為白色結晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在こ醇、氯仿和丙酮中幾乎不溶。經破壞性試驗研究發現，鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、高溫及氧化條件均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞，光照及酸破壞降解較小。因此，通過篩選合適的附加劑及用量，從而制備出穩定性較高的鹽酸吉西他濱制劑成為人們研究的方向。CN1352944A公開了ー種鹽酸吉西他濱的注射液，采用注射用水、こ醇、丙ニ醇或甘露醇的水溶液作為溶剤。然而鹽酸吉西他濱的穩定性差，在水溶液狀態下保存極易降解，有關物質迅速増加。CN101564381A公開了ー種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，由鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成，其中鹽酸吉西他濱與甘露醇重量配比是I : O. 5 5，鹽酸吉西他濱與醋酸鈉重量配比是I : O. 01 O. I。其制備方法為取甘露醇與醋酸鈉，カロ注射用水溶解，再加入鹽酸吉西他濱，攪拌溶解調pH至2. 7 3. 3之間，定容，經O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，灌裝，裝盤，凍干，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎ロ，經質檢合格后包裝，即得。然而，該制劑中輔料的用量太大，導致活性成分的含量相對較低，最低可至16.5%，顯著降低了単位制劑的療效。CN101606947A公開了ー種鹽酸吉西他濱組合物，由鹽酸吉西他濱57份、甘露醇20 50份，醋酸鈉適量組成，且采用的凍干方法為將冷凍干燥箱溫度降 至-42 -38°C，放入灌裝好的藥品，保溫3h，開啟真空泵，干燥箱內真空度為3 9Pa，緩慢升溫至-22 -18°C，升溫速度為O. 30C /min,保溫2h，然后再以O. 5°C /min升溫至0°C，保溫15h，干燥箱溫度以1°C /min速度升溫至8 12°C，保溫3 5h，再以2°C /min速度升溫至34 36°C，保溫10h，即得。該凍干粉針劑的生產需要按照特定合成及精制エ藝制備的鹽酸吉西他濱作為原料，限制了該制劑的大規模生產。
技術實現思路
鑒于現有凍干制劑存在的穩定性和安全性問題，本專利技術的目的在于通過大量試驗對注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的處方、附加劑含量和制備エ藝進行研究，獲得了一種質量穩定的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法。本專利技術的目的是這樣實現的ー種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，含有如下質量份的組分鹽酸吉西他濱 100份乳糖160 180份 枸櫞酸鈉3 6份。所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，由如下質量份的組分溶于注射用水中配制成藥液凍干而成 it酸*西他濱 100份 乳糖160 180份 枸櫞酸鈉3 6份pH 節劑調所述藥液pH=2. 5 3, 0 ,所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，其中所述pH調節劑為O. lmol/L鹽酸溶液或/和O. lmol/L氫氧化鈉溶液。上述注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的制備方法，包括如下步驟稱取處方量的乳糖和枸櫞酸鈉，加入注射用水溶清后，再加入處方量的鹽酸吉西他濱，攪拌使溶解，定容，加熱至50±2で，加入配制量O. 05%(g/ml)針用活性炭,保溫吸附20 60min,脫炭,放冷,并用lmol/L鹽酸溶液或/和lmol/L氫氧化鈉溶液調pH=2. 5 3. 0，過濾除菌，灌裝藥液，半加塞，樣品進箱冷凍干燥。所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的制備方法，其中冷凍干燥步驟操作如下(I)預凍采用慢凍法，待樣品溫度降至_35°C且樣品全部結冰、顔色一致后，繼續預凍2小時，使樣品完全凍結；(2)升華階段開啟冷凝器制冷，冷凝器溫度降至-40°C以下時，開啟真空泵，真空度維持在15±5Pa，擱板采用如下梯度升溫以20°C /小時的升溫速度升溫至_ 30°C，維持I小吋；以10°C /小時的升溫速度升溫至-20°C，維持I小吋；以10°C /小時的升溫速度升溫至-10°C，維持I小時；以10°C /小時的升溫速度升溫至-5°C，維持至冰層消失；(3)再干燥階段擱板溫度上限為30°C，當樣品溫度達到20±5°C以后停止真空控制，繼續保溫干燥，當Λ P < 2Pa時達到干燥終點，結束整個干燥過程，壓塞、出箱，鎖鋁蓋。本專利技術涉及的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法具有如下優點和顯著進步(1)穩定性高。通過效果試驗驗證后發現，采用本專利技術的處方和エ藝制備的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，經影響因素試驗考察，其在高溫、高濕、強光照射環境下的各檢測指標均未發生明顯變化，這說明本專利技術的產品穩定性好。另外，本專利技術注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，加0. 9%氯化鈉注射液復溶后，自然放置8小時，含量及有關物質未發生明顯變化，pH值也未見明顯改變，說明本專利技術的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉復溶后8小時內非常穩定，顯著優于現有技木。(2)安全性好。采用注射劑領域的常規附加劑，且用量少，質量可控。具體實施例方式以下通過實施例形式，對本專利技術涉及的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉及其制備方法作進ー步的詳細說明，但不應將此理解為本專利技術上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本專利技術上述內容所實現的技術均屬于本專利技術的范圍。實施例I處方量鹽酸吉西他濱 228g 乳糖410g枸櫞酸鈉13. 5g制備エ藝稱取處方量的乳糖和枸櫞酸鈉，加入3. 5L注射用水溶清后，再加入處方量的鹽酸吉西他濱，攪拌使溶解，定容至4L，加熱至50±2°C，加入配制量O. 05%(g/ml)針用活性炭，保溫吸附30min，脫炭，放冷，并用lmol/L鹽酸溶液或/和lmol/L氫氧化鈉溶液調pH=2. 5 2.8，過濾除菌，灌裝藥液1000瓶，半加塞，樣品進箱，按如下步驟進行冷凍干燥(I)預凍采用慢凍法，待樣品溫度降至-35°C且樣品全部結冰、顔色一致后，繼續預凍2小時，使樣品完全凍結；(2)升華階段開啟冷凝器制冷，冷凝器溫度降至-40°C以下時，開啟真空泵，真空度維持在15±5Pa，擱板采用如下梯度升溫以20°C /小時的升溫速度升溫至_ 30°C，維持I小吋；以10°C /小時的升溫速度升溫至-20°C，維持I小吋；以10°C本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.ー種注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，其特征在于含有如下質量份的組分 鹽酸吉西他濱 100份 乳糖160 180份 枸櫞酸鈉3 6份。2.根據權利要求I所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，其特征在干由如下質量份的組分溶于注射用水中配制成藥液凍干而成 鹽酸,VW他濱 IOO份乳糖160 丨80份 掏櫞酸鈉3 6份pH調—W劑調所述#1液pH=2. 5-3. 0 ,3.根據權利要求2所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉，其特征在于所述的pH調節劑為O. lmol/L鹽酸溶液或/和O. lmol/L氫氧化鈉溶液。4.ー種根據權利要求2所述的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉的制備方法，其特征在于包括如下步驟稱取處方量的乳糖和枸櫞酸鈉，加入注射用水溶清后，再加入處方量的鹽酸吉西他濱，攪拌使溶解，定容，加熱至50±2°C，加入配制量O. 05%(g/ml)針用活性炭，保溫吸附20 60min，脫炭，放冷，并用lmol/L鹽酸溶液或/和lmol/L...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鞏緒娟，吳成飛，
申請(專利權)人：南京正大天晴制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：