包衣藥物球狀體及其用于消除或減少病癥比如嘔吐和腹瀉的用途制造技術

本發明專利技術提供包含激酶抑制劑比如來那替尼的包衣球狀體的口服藥物制劑，其配制用于減少或消除與現有激酶抑制劑的口服制劑相關的副作用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包衣藥物球狀體及其用于消除或減少病癥比如嘔吐和腹瀉的用途專利
本專利技術涉及口服藥物制劑，其設計用于減少或消除通常與副作用比如嘔吐和腹瀉有關的藥物的不利影響。特別地，本專利技術涉及包含藥物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺（也稱為來那替尼(neratinib)）和其可藥用鹽的口服藥物制劑。這樣的制劑提供為包含具有腸溶衣的球狀體顆粒的膠囊及其它劑型。專利技術背景蛋白激酶在引發細胞復制的生物化學信號傳遞中很重要，其引發細胞復制。蛋白激酶是催化磷酸基從ATP轉移到蛋白上的氨基酸殘基比如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸上的酶。這些蛋白激酶的調節對于控制多種細胞事件(包括增殖和遷移)是關鍵的。特定蛋白激酶參與不利的病癥，包括癌癥[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998);Bridges,A.J.,EmergingDrugs,3,279(1998)]、再狹窄[Mattsson,E.,TrendsCardiovas.Med.5,200(1995);Shaw，TrendsPharmacol.Sci.16,401(1995)]、動脈粥樣硬化[Raines,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver,L.K.,DrugDiscoveryToday,2,50(1997);Folkman,J.,NatureMedicine,1,27(1995)]和骨質疏松癥[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能夠抑制受體酪氨酸激酶活性的化合物可用于治療哺乳動物中的癌癥，包括但不限于例如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性腎病、結腸息肉和中風。具體的激酶抑制劑包括化合物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(來那替尼（來那替尼）)；4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib))；N-[2-(二乙基氨基))乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基(ylidine))甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3甲酰胺(舒尼替尼(sunitinib))；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺(伊馬替尼)；4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼(sorafinib))；N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib));4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(尼羅替尼(nilotinib))；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼(laratinib))；等。已知許多激酶抑制劑具有抗腫瘤活性，因此，用于治療至少部分地由于該受體失調(deregulation)引起的某些疾病狀態，比如癌癥。激酶抑制劑來那替尼是一種弱堿，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。一些來那替尼的片劑制劑，包括來那替尼的馬來酸鹽形式，提供可以填充到口服劑型中的活性劑的量有限(＜40重量%)。期望提供用于口服施用的來那替尼馬來酸鹽的制劑，其允許在口服劑型中較大量的活性劑(＞40重量%)。特別地，腹瀉和惡心（通常很嚴重）與現有激酶抑制劑的口服制劑比如來那替尼的片劑和膠囊制劑有關。通過常規方法制備的這種口服制劑已經被使用，且目前正在用于來那替尼的臨床試驗，在那些臨床試驗中已經發現其與嚴重的嘔吐和腹瀉有關。參見，例如APhaseIStudywithneratinib(HKI-272),anIrreversiblePanErbBReceptorTyrosineKinaseInhibitor,inPatientswithSolidTumors,Wong等人，ClinicalCancerResearchApril1,200915,2552。對于其它激酶抑制劑的口服制劑，注意到類似的副作用。因此，非常期望提供來那替尼及其它激酶抑制劑用于口服施用的制劑，該制劑可減少或消除嘔吐和腹瀉的副作用。專利技術簡述本專利技術涉及一種改善的含藥口服腸包衣球狀體，通常為膠囊形式，且通常包含來那替尼或另外的激酶抑制劑，開發用于防止目前在臨床研究中使用的現有來那替尼立即釋放片劑制劑觀察到的不良事件(嘔吐、腹瀉、惡心)。口服施用立即釋放片劑觀察到的不良事件被認為是由GI系統局部產生的。采用口服立即釋放片劑制劑進行的遞增單劑量(SAD)和遞增多劑量(MAD)研究也表明所述不良事件可以是由于局部作用引起的。通過利用腸包衣制劑避免將藥物暴露于胃中，據信可以避免這些不良事件。本專利技術提供適于口服施用的可藥用固體組合物，所述組合物包含含有活性激酶抑制劑例如來那替(包括來那替尼的馬來酸鹽形式)的包衣球狀體。在某些實施方案中，提供包含具有腸溶衣的來那替尼球狀體的膠囊。在某些實施方案中，本專利技術提供呈膠囊、片劑或其它劑型的單位劑型，其包含活性激酶抑制劑比如來那替尼的包衣球狀體。本專利技術提供一種可藥用組合物，其包括：(i)球狀體顆粒，其包含：(a)30-70重量%的活性成分，選自：來那替尼、伯舒替尼、舒尼替尼、伊馬替尼、索拉菲尼、厄洛替尼、尼羅替尼和拉帕替尼(laratinib)、及其可藥用鹽；(b)20-30重量%的一種或多種填充劑；(c)5-15重量%的一種或多種潤濕劑，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量%；(ii)應用于所述球狀體顆粒的包底衣(sub-coating)，其進一步包含1-4重量%的一種或多種可藥用纖維素基聚合物，和(iii)16-30重量%的一種或多種可藥用聚合物，作為腸溶衣應用于所述包底衣上，所述包衣組分(ii)和(iii)一起占總組合物的17-30重量%。本專利技術提供一種可藥用組合物，其包括：(i)球狀體顆粒，其包含：(a)30-70重量%的來那替尼或可藥用鹽；(b)20-30重量%的一種或多種填充劑；(c)5-15重量%的一種或多種潤濕劑，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量%；(ii)應用于所述球狀體顆粒的包底衣，其進一步包含1-4重量%的一種或多種可藥用纖維素基聚合物，和(iii)16-30重量%的一種或多種可藥用聚合物，作為腸溶衣應用于所述包底衣上，所述包衣組分(ii)和(iii)一起占總組合物的17-30重量%。本專利技術提供一種可藥用組合物，其包括：(i)球狀體顆粒，其包含：(a)30-70重量%的來那替尼馬來酸鹽形式；(b)20-30重量%的微晶纖維素；(c)5-15重量%的聚山梨酯，所述球狀體顆粒占總組合物的70-83重量%；(ii)應用于所述球狀體顆粒的包本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.11.09 US 61/259,3871.可藥用組合物，其由如下組成：(i)球狀體顆粒，其包含：(a)63.64重量％的(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺馬來酸鹽；(b)27.27重量％的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：斯里帕亞·文卡塔·拉馬納·拉奧，賽義德·穆扎法·沙，克里斯多佛·理查德·迪奧里奧，瑪加·文茨爾約恩契奇，尤金·墨菲，
申請(專利權)人：惠氏有限責任公司，
類型：發明
國別省市：