本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了適用于施用在口腔中的硬表面上的液體前體組合物，其包含至少一種適于治療口腔病的治療劑、至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物、至少一種疏水聚合物，以及藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體，其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物之間的重量比大于1。本發(fā)明專利技術(shù)還公開(kāi)了由這些組合物的固化形成的制劑，以及通過(guò)將這些組合物施用在口腔中的硬表面上或放置于口腔中而治療口腔病的方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】液體前體組合物及其用于口腔病的PH-依賴的緩釋治療的用途口腔是非常脆弱的環(huán)境。在口腔衛(wèi)生、飲食、藥劑或年齡上的任何變化都可導(dǎo)致口腔病，如齲齒、牙周疾病、齦炎、惡臭、牙齒染色(tooth staining)、細(xì)菌和真菌感染。此外,牙本質(zhì)過(guò)敏癥(dental hypersensitivity)是牙科中經(jīng)常遇到的問(wèn)題,并且是非常麻煩的臨床病癥，其發(fā)生于牙齒的牙本質(zhì)或牙骨質(zhì)由于磨損或磨耗而暴露的任何地方，或發(fā)生在牙齒的細(xì)根表面由于牙周疾病或任何齒齦有關(guān)的治療而暴露時(shí)。對(duì)于牙本質(zhì)過(guò)敏的人而言，日常刺激如刷牙或吃喝冷和/或熱和/或甜和/或苦和/或酸的食物或飲料可為痛苦的。使用了若干種治療劑和藥物遞送裝置以嘗試治療、預(yù)防或改善這些疾病水氟化、片劑、凝膠、滴劑和牙膏是使用的最普通的藥物施用方式。這些藥物遞送系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是它們?cè)谀繕?biāo)器官中的低直接性(substantivity)。特別地,注意到如下 >在許多情況下，廣泛使用的途徑是機(jī)械清潔方法，例如在使用或不使用各種牙膏組合物的情況下刷牙。雖然已經(jīng)證明這種方法在治療個(gè)體方面相當(dāng)成功，但其具有高的復(fù)發(fā)率(recurrence rate)。還存在推動(dòng)人們養(yǎng)成他們會(huì)終生保持的良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣的問(wèn)題。此外，智力遲鈍的、有缺陷的、殘疾的或就醫(yī)的患者或者具有肌肉運(yùn)動(dòng)問(wèn)題的任何受試者由于不能適當(dāng)?shù)刈o(hù)理他們的牙齒而對(duì)牙病更易感。>而且，在一些情況中，例如在本質(zhì)過(guò)敏癥的治療中，牙膏中一些活性成分(例如鍶鹽)的使用，由于在口中的不愉快的鹽味或金屬味，而為患者所厭惡。>在一些情況中，例如用于抗真菌劑時(shí)，活性成分形成漱口水、潔牙劑、溶液和凝膠的一部分。這些技術(shù)的主要問(wèn)題是所述抗真菌藥物不在口腔中以有效水平保持足夠長(zhǎng)的 時(shí)間。>已經(jīng)表明治療劑如抗生素或抗真菌劑的全身給藥是控制口腔感染的有用方法；然而，治療的中斷將導(dǎo)致潛在病原體的可能的恢復(fù)。而進(jìn)一步地，當(dāng)使用長(zhǎng)期抗生素治療時(shí)，其產(chǎn)生發(fā)展耐受性菌株和重復(fù)感染的潛在危險(xiǎn)。緩釋遞送(SRD)系統(tǒng)是其中活性試劑以受控的速率從賦形劑釋放的藥物施用方式。SRD的使用產(chǎn)生若干藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)藥物在目標(biāo)部位的受控的持續(xù)時(shí)間和濃度；減少的施用藥物量和最小的副作用(如苦味、牙齒染色、耐受性菌株的發(fā)展、和口腔感染的復(fù) 發(fā))。這些優(yōu)勢(shì)反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致更好的臨床改善和更好的患者順從性。實(shí)際上已經(jīng)報(bào)導(dǎo)緩釋遞送系統(tǒng)在一些情況中對(duì)于牙周疾病的局部治療和在佩戴正畸器械的患者中噬斑預(yù)防的治療中是有用的(參見(jiàn)例如Friedman，Μ.等人，J. Dent.Res. 64:1319-1321，1985)。在這種系統(tǒng)中，活性成分嵌入乙基纖維素聚合物中以形成膜。本專利技術(shù)人的美國(guó)專利US 5，330，746公開(kāi)了用于噬斑預(yù)防或用于治療和/或預(yù)防牙本質(zhì)過(guò)敏癥的牙科液體前體組合物，但抗細(xì)菌劑或本質(zhì)過(guò)敏癥試劑是嵌入緩釋載體，如親水聚合物、丙烯酸類聚合物或這兩者的組合中的。本專利技術(shù)人中一些的美國(guó)專利US 5，160，737顯示可使用丙烯酸類聚合物作為用于試劑如氯化十六烷基吡啶(CPC)的緩釋的基體。似乎在許多病理性口腔病(如本文描述的那些)期間，口腔的pH從7. 2-6. 8的正常PH降低至低得多的值。例如，在碳水化合物存在下的口腔細(xì)菌如變形鏈球菌(mutansstreptococci)群將口腔 pH 值降低至 ρΗ=4· O (Wolinsky LE, Caries and cardiology, InOral Microbiology and Immunology. Eds ；Nisengard and Newman,第 2 版，ff.B. SaundersCompany,第7章,第341-359頁(yè)，1994)。在另一個(gè)實(shí)例中，口腔真菌如白念珠菌(Candidaalbicans)在48小時(shí)的發(fā)酵周期內(nèi)，將口腔pH值從7. 5降低至3. 8 (Samaranayake等人，Growth and acid production of Candida species in human saliva supplemented withglucose. J. Oral Pathol. 1986 年 5 月；15 (5) :251-4)。此外，與pH的下降有關(guān)的生物膜形成也與其它口腔病如牙本質(zhì)過(guò)敏和牙齒染色以及口腔潰瘍形成有關(guān)。、WO 2010/0264333公開(kāi)了包含主體結(jié)構(gòu)的裝置(如支架)，其具有由對(duì)pH敏感的層組成的一個(gè)或多個(gè)表面，其在PH觸發(fā)物下具有變化的水溶性。這種裝置用于在該裝置周圍的生理學(xué)pH例如由于細(xì)菌感染而改變時(shí)預(yù)防感染。本專利技術(shù)人現(xiàn)已成功地開(kāi)發(fā)了緩釋制劑(配方，formulation),其在酸性pH下提高釋放速率，從而當(dāng)需要時(shí)，即當(dāng)存在與pH降低有關(guān)的疾病時(shí),或當(dāng)病癥(condition)惡化時(shí)(通過(guò)降低的PH證實(shí))，釋放更大量的治療劑；而在緩解時(shí)，所述釋放速率將恢復(fù)至基本的釋放速率。此外，已經(jīng)顯示在口腔中，酸性條件對(duì)于一些藥物的給藥是優(yōu)選的。例如，酸化的氟化物制劑顯示出在氟化物穿透、結(jié)合到頻齒損傷中具有優(yōu)勢(shì)(Murakami等人，ArchOral Biol. 2009 年 11 月；54(11) :997-1001. Epub 2009 年 9 月 I 日；Effect of fluoridevarnish and gel on dental erosion in primary and permanent teeth)。藥物(如氟化物)僅在低pH值下對(duì)pH敏感的緩釋具有增強(qiáng)的生物利用性和因此的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)。所提出的系統(tǒng)是獨(dú)特的，因?yàn)槠渚哂性谒嵝詐H下提高釋放速率的“內(nèi)置” pH傳感器。具體而言，本專利技術(shù)描述了適用于施用在口腔中的硬表面上的液體前體組合物，包含a)至少一種適于治療口腔病的治療劑，b)至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物，c)至少一種疏水聚合物，和d)藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體，其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物之間的重量比大于I。術(shù)語(yǔ)“液體”是指當(dāng)存在于容器中時(shí)在室溫下為流體的組合物。術(shù)語(yǔ)“液體前體”是指雖然本專利技術(shù)的組合物最初為液體，但當(dāng)施用到硬表面時(shí)其固化(主要是由于所述藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體或溶劑的蒸發(fā))。所述溶劑(有時(shí)稱為“載體”)通常是生物相容和揮發(fā)性的(在體溫下)溶劑。適于用作本專利技術(shù)的液體前體組合物的一部分的所述載體應(yīng)能夠在正常存在于口腔中的條件下蒸發(fā)，任選地能夠在施加主動(dòng)干燥條件下(如在熱空氣流下)蒸發(fā)。優(yōu)選地，所述載體為醇或醇與水的組合(水-醇類或醇類溶劑)。更優(yōu)選地，所述載體選自乙醇或者乙醇與水或生物相容且無(wú)毒的任何其它溶劑的組合。術(shù)語(yǔ)“適用于施用到口腔中的硬表面”是指如下事實(shí)將所述液體前體組合物(通過(guò)擦涂(brushing)、浸潰、噴霧等)施用在硬表面上，且不意圖施用在口腔的軟表面，如齒齦、舌頭、上腭等上。然而，應(yīng)該澄清的是隨著治療劑逐漸分散到口腔中，它們也可分散在與所述硬表面相鄰的區(qū)域如軟組織和齒齦中。術(shù)語(yǔ)“口腔中的硬表面”包括但不限于牙齒或放置于口中的裝置如假牙、植入物、正畸器械、固位體、護(hù)口器、牙托或放置于口內(nèi)的任何其它潛在的口裝置或器械。術(shù)語(yǔ)“對(duì)酸性pH敏感的聚合物”是指在酸性pH下提高其降解的生本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2009.10.05 US 61/248,5441.適用于施用在口腔中的硬表面上的液體前體組合物，包含 a.至少一種適于治療口腔病的治療劑， b.至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物， c.至少一種疏水聚合物，和 d.藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體， 其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對(duì)酸性PH敏感的聚合物之間的重量比大于I。2.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物之間的所述重量比為約5:1至約I. 5:1。3.權(quán)利要求I所述的組合物，在其固化時(shí)，能夠形成由所述至少一種疏水聚合物制成的基體，所述基體具有嵌入在內(nèi)的所述至少一種對(duì)酸性pH敏感的聚合物和所述至少一種治療劑。4.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述疏水聚合物選自甲基丙烯酸羥甲酯(HEMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物水凝膠、乙基纖維素、聚(丙烯酸)、聚(甲基乙烯基醚共-馬來(lái)酸酐)、聚(亞乙基氧)、卡拉牙膠、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、乙基纖維素(EC)、硅橡膠、聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯和聚氨酯。5.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述治療劑選自抗生素劑、抗細(xì)菌劑、防腐劑、抗真菌劑、抗病毒劑、骨和/或組織生長(zhǎng)因子劑、抗腫瘤劑...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M弗雷德曼，D斯坦伯格，I加蒂，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)伊薩姆研究開(kāi)發(fā)公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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