脂肪酸油混合物的包衣膠囊和包衣片劑制造技術

本發明專利技術涉及以包衣膠囊或包衣片劑的形式、適于口服給藥的包括脂肪酸油混合物和至少一種游離脂肪酸的組合物，及其使用方法。本發明專利技術還涉及以包衣膠囊或包衣片劑形式的包括脂肪酸油混合物、至少一種表面活性劑和任選地至少一種游離脂肪酸的預濃縮物，及其使用方法。所述預濃縮物能夠在水溶液中形成自納米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】脂肪酸油混合物的包衣膠囊和包衣片劑本專利技術要求2009年10月23日提交的美國臨時申請61/254，291、2009年10月23日提交的美國臨時申請61/254，293，以及2009年10月23日提交的美國臨時申請61/254，296的優先權，以上全部在此整體引入并作參考。本專利技術公開總的涉及包括脂肪酸油混合物，以包衣膠囊或包衣片劑形式，適于ロ服給藥的組合物和預濃縮物，及其使用方法。本專利技術公開的所述膠囊和片劑可給予受試者用于治療性治療和/或調節至少ー種健康問題，包括例如，異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育(neuronal development)、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型血脂異常、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期(post myocardialinfarction, Ml)。對于人類，膽固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白復合物的組成部分，并且可通過超速離心分為高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂 蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝臟中合成，引入VLDL中，并釋放進入血漿中。高水平的總膽固醇(total-C) ,LDL-C和載脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜復合物)引起人類動脈粥樣硬化以及HDL-C及其運輸復合物水平下降；載脂蛋白A也與動脈粥樣硬化的發展有夫。此外，人類心血管的發病率和死亡率與總膽固醇和LDL-C水平直接相關，并且與HDL-C水平負相關。另外，研究表明非HDL膽固醇是高甘油三酯血癥、脈管疾病、動脈粥樣硬化癥以及相關病癥的指征。實際上，全美膽固醇教育計劃的成人治療專門小組III(NCEPATP III)將非-HDL膽固醇的減少指定為ー種治療目的。ω-3脂肪酸可調節血漿脂質水平、心血管和免疫功能、胰島素作用、神經元發育和視覺功能。海產品油，通常也指魚油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA))的來源之一，已發現可調節脂類代謝。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的來源。ω-3脂肪酸對心血管疾病(例如高血壓和高甘油三酯血癥)的風險因素和對凝血因子VII磷脂復合物活性可產生有益的效果。ω-3脂肪酸還可以降低血清甘油三酷，增加血清HDL膽固醇，降低收縮期和舒張期血壓和/或脈搏率，并且可降低凝血因子VII -磷脂復合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起嚴重的副作用。已研發了若干種ω-3脂肪酸制劑。例如，ω-3脂肪酸油混合物的ー種形式是從魚油得到的長鏈、多不飽和的ー級(primary) ω-3脂肪酸濃縮物，其含有DHA和ΕΡΑ，例如以商標Omacor ./Lovaza /Zodin象/Seacor 銷售的商品。參見，例如，美國專利5，502，077,5, 656，667,5, 698，594 和 7，732，488。特別地，每 IOOOmg 的 Lovaza 膠囊含有至少90%的ω-3脂肪酸こ酷(84%的EPA/DHA)、約465mg EPAこ酯和約375mg DHAこ酷。然而，證據表明至少達到C24的長鏈脂肪酸和醇才能夠可逆地互變。酶系統存在于肝臟、成纖維細胞與腦中，在這些部位脂肪醇轉化為脂肪酸。在一些組織中，脂肪酸可被再還原為醇。脂肪酸分子的羧酸官能團靶向結合，但這一可電離的基團會妨礙分子穿過細胞膜(例如腸壁細胞膜)。因此，羧酸官能團常常以酯而保護起來。酯的極性小于羧酸，并且更容易穿過親脂的細胞膜。一旦進入血流，酯可在血液中再被酯酶水解為游離的羧酸。盡管血漿酶可能不會將酯足夠快地水解，然而酯轉化為游離羧酸的過程主要發生于肝臟。多不飽和脂肪酸的こ酯也可在體內水解為游離羧酸。因此，本領域仍然需要改善釋放和增強ω-3脂肪酸在體內的增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收，并且保持其通過細胞膜能力的組合物和/或方法。應當理解，無論是此前的概述還是此后的詳述，都只是示例性和解釋性的，且對本專利技術并非限制性的。本專利技術公開涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其含有脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA的形式選自こ酷和甘油三酷；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本專利技術公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑或營養補充劑組合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本專利技術公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本專利技術公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含相對于所述預濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計約80%至約88%的EPA和 DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和相對于所述預濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本專利技術公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含相對于所述預濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和相對于所述預濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本專利技術公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含相對于所述預濃縮物的重量為約65重量％至約75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對于所述預濃縮物的重量為約15重量％至約20重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本專利技術公開還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含相對于所述預濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.10.23 US 61/254,291;2009.10.23 US 61/254,296;1.以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー種游離脂肪酸； 其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。2.權利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣選自腸溶衣、底層、頂層，及其組合。3.權利要求2的組合物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣。4.權利要求2的組合物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣和在所述腸溶衣之上的至少ー種頂層。5.權利要求2的組合物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣和在所述明膠膠囊壁與所述腸溶衣之間的至少ー種底層。6.權利要求5的組合物，其中所述至少一種底層包含密封劑。7.權利要求5的組合物，其中所述明膠膠囊在所述腸溶衣之上還包括至少ー種頂層。8.權利要求2的組合物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣。9.權利要求2的組合物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣和在所述腸溶衣之上的至少ー種頂層。10.權利要求2的組合物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣和在所述片劑表面和所述腸溶衣之間的至少ー種底層。11.權利要求10的組合物，其中至少ー種底層包含密封劑。12.權利要求10的組合物，其中所述片劑在所述腸溶衣之上還包括至少ー種頂層。13.權利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種選自明膠、成膜劑、聚合物，以及共聚物的材料。14.權利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種以下的材料明膠、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸こ酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸こ酯的共聚物、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷，及其混合物。15.權利要求I的組合物，其中所述至少ー種包衣為pH-依賴型或pH-非依賴型。16.權利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種增塑劑。17.權利要求16的組合物，其中所述至少一種增塑劑選自檸檬酸三こ酷、三醋汀、聚こニ醇、丙ニ醇、鄰苯ニ甲酸酷、山梨糖醇、甘油，及其混合物。18.權利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊為硬膠囊或軟膠囊。19.權利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.400g至約I. 300go20.權利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.600g至約I. 200go21.權利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.SOOg至約I. OOOg022.權利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊或片劑在胃中釋放低于30%的總EPA和DHA。23.以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑或營養補充劑組合物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー種游離脂肪酸； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。24.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；至少ー種游離脂肪酸；和至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。25.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 相對于所述預濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和 相對于所述預濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。26.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 相對于所述預濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和 相對于所述預濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。27.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 相對于所述預濃縮物的重量為約65重量％至約75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對于所述預濃縮物的重量為約15重量％至約20重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和 相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。28.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 相對于所述預濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對于所述預濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和 相對于所述預濃縮物的重量為約40重量％至約50重量％的至少兩種表面活性剤，其選自聚山梨酯20和卵磷脂； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。29.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；和至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。30.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 相對于所述預濃縮物的重量為約60重量％至約70重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；和 相對于所述預濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少兩種表面活性剤，其選自聚山梨酯20和卵磷脂； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。31.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。32.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預濃縮物，其包含 相對于所述預濃縮物的重量為約75重量％至約85重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；和 相對于所述預濃縮物的重量為約15重量％至約25重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯80 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。33.以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑或營養補充劑預濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；至少ー種游離脂肪酸；和 至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。34.以明膠膠囊或片劑形式的食品補充劑預濃縮物或營養補充劑預濃縮物，其包含 脂肪...

【專利技術屬性】
技術研發人員：JEJ克萊維尼斯，G伯奇，SO休斯特維德特，PH奧利森，A米勒茲，
申請(專利權)人：普羅諾瓦生物醫藥挪威公司，
類型：發明
國別省市：