【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬醫(yī)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品的制備
，涉及一種利匹韋林關(guān)鍵中間體氯代物的制備
，具體地，本專利技術(shù)涉及4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法。
技術(shù)介紹
利匹韋林(式V)，第二代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，用于艾滋病毒感染患者。利匹韋林的結(jié)構(gòu)式如(V) 生產(chǎn)中制備依曲韋林的關(guān)鍵中間體為4_[ (4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，結(jié)構(gòu)式如(IV) 4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(IV)是制備利匹韋林的關(guān)鍵中間體，已有的報道(W02004016581 ；ChemMedChem, 20094(9), 1537-1545 ；Bioorganic& MedicinalChemistry Letters, 11 (17)，2235-2239; 2001 等)合成IV。W02004016581 是以 4-氨基苯腈為起始原料，先后與單腈胺、乙氧基甲叉丙二酸二甲酯、三氯氧磷反應(yīng)，進(jìn)而得到氯代中間體IV，反應(yīng)式如下VIVIIIV這條路線的缺點是原料對氨基苯腈(VI)，價格昂貴，并且毒性非常大，因此導(dǎo)致生產(chǎn)成本高、操作難度大，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。ChemMedChem, 20094(9), 1537-1545，報道的路線與 W02004016581 類似，區(qū)別在于第二步環(huán)合反應(yīng)，用甲醛基乙酸乙酯替代了乙氧基甲叉丙二酸二甲酯，因此并沒有解決根本問題。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (17)，2235-2239; 2001 這篇文獻(xiàn)報道了用甲巰基嘧啶酮...
【技術(shù)保護(hù)點】
4？[(4？氯？2？嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：第一步，使式I所示的4？氨基苯甲酰胺與單腈胺反應(yīng)，制備得到式II所示的4？胍基苯甲酰胺；第二步，使所述第一步得到的4？胍基苯甲酰胺與乙氧基甲叉丙二酸二甲酯或乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，得到式III所示的化合物III；第三步，使所述第二步得到的所述化合物III與三氯氧磷一步反應(yīng)，得到產(chǎn)物式IV所示的4？[(4？氯？2？嘧啶基)氨基]苯腈粗品；所述4？[(4？氯？2？嘧啶基)氨基]苯腈粗品通過精制得到所述化合物IV的純品。FDA00001851808700011.jpg
【技術(shù)特征摘要】
1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，其特征在于，所述第一歩中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺與單腈胺的反應(yīng)條件是pH3-4，反應(yīng)溫度80-100°C，反應(yīng)時間6-20h，所述pH值通過添加無機酸控制。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，其特征在于，所述第二步中，所述4-胍基苯甲酰胺與こ氧基甲叉丙ニ酸ニ甲酯或こ氧基甲叉丙ニ酸ニこ酯在ー種鹽作用下，在一種溶劑中反應(yīng)；所述的鹽是指鹵代鹽或羧酸鹽，所述的溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑；并且所述鹽與化合物II的物質(zhì)的量的比為2-4:1。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，其特征在于，所述鹵代鹽為氯化鈉或溴化鈉；所述羧酸鹽為醋酸鈉或醋酸鉀。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，其特征在于，所述第二步中，所述極性非質(zhì)子性溶劑選自以下任意ー種N，N-ニ甲基...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：樓科俠，何國金，吳紹剛，張達(dá)，
申請(專利權(quán))人：寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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