本發(fā)明專利技術(shù)公開了通式(I)所示的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯化合物，其中，Y和Z的定義詳見說明書。此外，還公開了上述化合物的制備方法、其藥用組合物。該通式(I)所示的化合物對人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)和人結(jié)腸癌(HCT-116)細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)
，更具體地說，涉及一種新的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯及其制備方法和抗增殖的用途。
技術(shù)介紹
蛋白激酶(protein kinases, PK)影響細(xì)胞的分裂、生長、存活和遷移。腫瘤細(xì)胞幾乎完全依賴于蛋白激酶的信號而持續(xù)增殖，而正常細(xì)胞很少利用這些途徑。因此，通過抑制蛋白激酶的活性來抑制腫瘤細(xì)胞增殖 ，目前已成為倍受關(guān)注的癌癥分子靶向治療策略。其中，喹唑啉-4-芳胺類激酶抑制劑已成功用于癌癥的治療。[I. Fry，D. W. Mechanism of action of erbB tyrosine kinase inhibitors. Exp. Cell. Res. ,2003,284,131-139. 2.Morphy, R. Selectively nonselective kinase inhibition strikingthe right balance. J. Med. Chem. 2010，53，1413-1437.]例如，選擇性表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑吉非替尼(Gefitinib，ZD1839)和埃羅替尼(Erlotinib)分別于2003年和2004年，被FDA批準(zhǔn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療，目前正在對其他類型的腫瘤進行臨床試驗。[L Bauman，J. ；Verschraegen, C. ；Belinsky, S. ;Muller，C. ;Rutledge，T. ;Fekrazad，M. ；Ravindranathan, M. ;Lee，S-J. ；Jones, D. A phase I study of 5-azacytidineand erlotinib in advanced solid tumor malignancies. Cancer Chemother.Pharmacol. 2012，69，547-554. 2. Shek，D. ；Longmate, J. ；Quinn, D. I. ;Margolin，K. A.；Twardowski, P. ；Gandara, D. R. ；Frankel, P. ;Pan，C_X. ；Lara, P. N. , Jr. A phase II trialof gefitinib and pegylated IFNa in previously treated renal cell carcinoma. Int.J. Clin. Oncol. 2011，16，494-499.]。最近的研究表明，喹唑啉_4_哌嗪衍生物也具有很好的激酶抑制活性。例如，KN1022、CT52923(Fig. I) [Yu，J. C. ；Lokker, N. A. ;Hollenbach，S. ;Apatira，M. ;Li，J. ;Betz，A. ;Sedlock，D. ;0da，S. ;Nomoto，Y. ;Matsuno，K. ;Ide，S. I. ;Tsukuda，E. ;Giese，N. A. Efficacy of the novel selective platelet-derivedgrowth factor receptor antagonist CT52923 on cellular proliferation，migration，and suppression of neointima following vascular injury. J. Pharmacol.Exp. Ther. 2001,298，1172-1178.]是血小板源性生長因子受體(platelet-derivedgrowth factor receptor, PDGFR)憐酸化的抑制劑。Matsuno[Matsuno，K. ;Nakajima，T. ； Ichimura, M. ;Giese，N. A. ;Yu，J. C. ;Lokker，N. A. ;Ushiki，J. ;Ide，S. I.；Oda，S.and Nomoto, Y. J. Potent and selective inhibitors of PDGF receptorphosphorylation. 2. Synthesis, structure activity relationship，improvementof aqueous solubility, and biological effects of4_[4_(N-Substituted(thio)carbamoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives. J. Med.Chem. 2002，45，4513-4523. ]、Pandey [Pandey，A. ;Volkots，D. L. ；Seroogy, J. M. ;Rose，J. W. ;Yu，J. C. ；Lambing, J. L. ;Hutchaleelaha，A. ;Hollenbach，S. J. ;Abe，K. ;Giese，N.A. and Scarborough，R. M. Identification of orally active, potent，and selective4-piperazinylquinazolines as antagonists of the platelet-derived growth factorreceptor tyrosine kinase family. J. Med. Chem. 2002，45，3772-3793.]等人對 KN1022 和CT52923進行結(jié)構(gòu)修飾、改造，合成一系列類似物，生物活性結(jié)果表明，對TOGFR有較好的抑制活性。研究表明，氨基二硫代甲酸酯類化合物具有腫瘤預(yù)防和抑制作用，如天然存在的植物抗毒素 Brassinin [Sabol，M. ;Kutschy，P. ;Siegfried，L ；Mirossay, A. ;Suchy，M.；Hrbkova,H. ;Dzurilla，M. ；Maruskova,R. ；Starkova,J. ；Paulikova,E. Cytotoxic effectof cruciferous phytoalexins against murine L1210 leukemia and B16 melanoma.Biologia，2000，55，701-707. 2. Pilatova，M. ；Sarissky, M. ;Kutschy，P. ；Mirossay, A.；Mezencev, R. ；Curillova, Z. ；Suchy, M. ；Monde, K. ;Mirossay，L ；Mojzis, J. Cruciferousphytoalexins antiproliferative effects in T-Jurkat leukemic cells.Leuk.Res. 2005,29,415-本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
如式(I)所示的喹唑啉？4？哌嗪二硫代甲酸酯化合物：其中，Y為？(CH2)n？；這里，n為1、2、3、或4；Z為芳基或取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基、或者C3？C7環(huán)烷基或取代的C3？C7環(huán)烷基。FDA00001842210400011.jpg
【技術(shù)特征摘要】
1.如式(I)所示的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯化合物2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，n為I。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Z為芳基或取代的芳基，所述的芳基為苯基或萘基；所述取代的芳基為取代的苯基或取代的萘基，是指苯基或萘基上任意位置任選地被一個或一個以上的鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基所取代。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Z為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3，4，5,6-五氟代苯基、4-羧基苯基、4-氰基苯基、或4-硝基苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Z為雜芳基或取代的雜芳基，所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或吲唑基；所述取代的雜芳基是指在雜芳基的任意位置上任選地被一個或一個以上的鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基所取代。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Z為環(huán)丙烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。7.選自下列化合物中的一種化合物4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I- 二硫代甲酸芐基酷；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4-甲基節(jié)基酉旨；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4-甲氧基節(jié)基酷；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-3-甲基節(jié)基酉旨；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4-溴節(jié)基酷;4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：曹勝利，許興智，廖薊，張穎，高曼，
申請(專利權(quán))人：首都師范大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。