本發明專利技術涉及鹽酸貝尼地平(±)-(R*)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(間-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1-芐基-3-哌啶醇酯]鹽酸鹽的生產方法，具體的說是：1)在二氫吡啶主環酰氯化后，再與側鏈相聯，直接合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術，通過超聲分散溶解反應原料，提高反應速度。2)在后處理階段，引入超聲技術，對通過上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應生成物)，再溶解后通過超聲制備高純度的鹽酸貝尼地平。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥
，是一種通過引入超聲技術制備高純度鹽酸貝尼地平的工藝方法，具體的說是1)在二氫吡啶主環酰氯化后，再與側鏈相聯，直接合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術，通過超聲分散溶解反應原料，提高反應速度。2)在后處理階段，引入超聲技術，對通過上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應生成物)，再溶解后通過超聲制得高純度的鹽酸貝尼地平結晶。
技術介紹
鹽酸貝尼地平(benidipinehydrochloride)化學名為(±)-(R*)-l，4_ 二氫-2,6-二甲基-4-(間-硝基苯基)-3，5_吡啶羧酸甲酯的鹽酸鹽，屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能高效、特異性地與二氫吡啶類受體結合部位結合，對Ca2+通道有高效、特異性的抑制作用。貝尼地平不僅對肌肉型(L型)Ca2+通道有抑制作用，還對電壓依賴型N型和T型Ca2+通道也有抑制作用，是目前唯一對上述三種通道均有作用的鈣離子拮抗劑。另外，貝尼地平尚有對細胞膜的高親和作用、血管選擇性作用和腎保護作用，是一種理想的、安全有效的抗高血壓和治療腎實質性高血壓、心絞痛等疾病藥物。在鹽酸貝尼地平的分子中有兩個手性原子，分別位于二氫吡啶環的4位和側鏈的哌啶環的 3，位，因此鹽酸貝尼地平有(S)-(S)-(+)_a、(R)-(R)-(-)-a、(R)-(S)-(+)-3、(S)-(R)-(-)-^四種光學異構體，藥用活性成分為(S)-(S)-(+)-a和(R)-(R)-(-)-a的混合物。因此在合成制備鹽酸貝尼地平的后處理階段必須進行a異構體與0異構體的拆分。根據二氫吡啶主環合成的先后，鹽酸貝尼地平的合成主要分為兩類五條路線。其中先合成主環的有1) 二氫吡啶主環酰氯化后，與側鏈相聯，直接合成鹽酸貝尼地平；2) 二氫吡啶主環酰氯化后，先與3-哌啶醇相接，再接芐基。后合成主環的有1)通過￠-氨基巴豆酸酯合成主環；2)通過乙酰乙酸酯合成主環；3)用3-硝基苯甲醛與P -氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一鍋煮”的方法等。EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2 等公開了一種或多條合成鹽酸貝尼地平及其類似物的路線，其中EP0106275A2還對鹽酸貝尼地平的合成路線進行了總結，在上述文獻中，均提示通過柱色譜分離的方法對合成制備的鹽酸貝尼地平，進行a異構體與0異構體的拆分，從而獲得可藥用的(±)-a_鹽酸貝尼地平。為了獲得滿足藥用的高純度鹽酸貝尼地平，還需用丙酮和/或乙醇反復多次重結晶，并且析晶條件比較苛刻，需在冰點以下，甚至-20°C以下進行，而且析晶時間很長，需超過24小時。為此JP2007-8819A公開了一種先通過制備鹽酸貝尼地平一水化物，再獲得可滿足藥用的高純度鹽酸貝尼地平的方法。上述分離方法勻為多步操作，甚至需通過柱層析才能對異構體進行有效的分離，不僅費時費力，而且需消耗大量有機溶劑，這無論是對財力物力，還是對環境保護都會造成巨大的不利影響。
技術實現思路
本專利技術主要選用二氫吡啶主環酰氯化后，與側鏈相聯，直接合成鹽酸貝尼地平的方法。I)在合成鹽酸貝尼地平反應的前處理階段，引入超聲技術，通過超聲分散溶解反應原料，使反應物均勻分散在反應介質中，使反應能平穩迅速地進行，提高了反應速度。2)在后處理階段，即在對通過上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平反應物進行處理時，先通過蒸干反應溶劑或其它可行方法，制得鹽酸貝尼地平的粗晶。然后再用鹽酸貝尼地平的粗晶，或直接用蒸干后的反應生成物，用適當溶劑溶解后，引入超聲技術，通過超聲結晶可意想不到地對鹽酸貝尼地平的異構體進行有效地分離，所獲得的鹽酸貝尼地平a體的純度超過98. 6% (HPLC面積歸一化法)，結晶時間從24小時以 上縮短到30分鐘左右，收率也大幅提聞。附圖說明附圖I是用HPLC面積歸一法得到的《鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應生成物)液相圖》；附圖2是用HPLC面積歸一法得到的《超聲晶體液相圖》；附圖3是用HPLC面積歸一法得到的《超聲取出晶體后母液液相圖》。本專利技術在操作上不僅在操作上避免了柱層析分離，簡化了步驟，使操作易于實施，減少了有機溶劑的使用和排放，而且節約了大量的人力物力，大大地節約了時間，既節省了費用，也有利于保護環境。在合成鹽酸貝尼地平的前、后處理階段，適宜的超聲結晶溫度為-78°c 100°C，優選溫度為_5°C 30°C。適宜的超聲頻率為20kHz 500kHz，優選20kHz 100kHz。適宜的超聲功率為ImW 5000W，優選IW 500W。超聲時間為Imin 24hour，優選3min 120min。超聲制備鹽酸貝尼地平結晶的適宜溶劑為低級酮、低級醇、低級醚、低級酸、低級酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶劑，優選丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙臆、乙醚、二氯甲燒和水。本專利技術的鹽酸貝尼地平制備工藝如下(I)在超聲條件下，使二氫吡啶主環均勻分散于適量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合溶劑中，所得混懸液在冰浴冷卻下加入反應量的氯化亞砜，攪拌得澄清溶液，得主環的單氯酰化物。(2)在或不在超聲條件下，加入反應量的哌啶(醇)側鏈，并繼續反應若干時間。(3)反應液經水和或飽和食鹽水洗滌若干次后，回收溶劑，得鹽酸貝尼地平的粗晶(含鹽酸貝尼地平a-異構體、0 -異構體及其它有關物質)。(4)將鹽酸貝尼地平的粗晶(由上述反應制得，或由其它合適的反應路線制得)溶于適當的單一或混合溶劑，用適當強度的超聲波作用若干時間，通過一次或多次結晶，直接獲得淡黃色a-鹽酸貝尼地平的粉末狀結晶，純度超過98. 6% (HPLC面積歸一法)。具體實施例方式以下結合實施例對本專利技術作詳細描述。實施例I在超聲條件下，取二氫吡啶主環10克于200mL反應瓶中，加入14mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和56mL 二氯甲烷，所得均勻混懸液在冰浴冷卻下加入2. 4mL氯化亞砜，攪拌反應I小時得澄清溶液。再加入6. 3克吡啶(醇)側鏈，并繼續于冰浴冷卻下攪拌反應2. 5小時。反應液用40mL水洗漆四次和40mL飽和食鹽水洗漆一次,二氯甲燒液加4克無水 硫酸鈉干燥2小時，過濾除去硫酸鈉固體，減壓回收二氯甲烷，得黃色至紅色粗晶，以下簡稱為鹽酸貝尼地平粗晶。上述粗晶溶于IOOmL丙酮，150W、40MHz超聲7分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結晶5. 9克，收率36.2%。實施例2取3-硝基苯甲醛3. 0g、￠-氨基巴豆酸乙酯2. 6g和乙酰乙酸乙酯2. 6g溶于IOmLDMF、50mL 二氯甲烷混合溶劑中，50°C攪拌反應3h。水洗、干燥，回收溶劑，得鹽酸貝尼地平黃色至紅色粗晶。實施例3取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于60mL丙酮中，200W、80MHz超聲條件下，超聲8分鐘，抽濾，再將上述結晶加熱回流溶于5mL乙醇中，150W、40MHz超聲條件下，加丙酮40mL，超聲8分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結晶3. 2克。實施例4取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于丙酮IOOmL+無水乙醇ImL中，150W、40MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結晶。實施例5取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于丙酮I本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種通過引入超聲技術制備高純度鹽酸貝尼地平的工藝方法，具體的說是：1)在二氫吡啶主環酰氯化后，再與側鏈相聯，直接合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術；通過超聲分散溶解反應原料，提高反應速度。2)在后處理階段，引入超聲技術，對通過上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應生成物)，再溶解后通過超聲制得高純度的鹽酸貝尼地平結晶。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：張兆勇，
申請(專利權)人：張兆勇，
類型：發明
國別省市：
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