(R)-普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法技術

提供預定量的R（+）普拉克索和S（-）普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法，包括用于治療和預防帕金森氏癥。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥領域，尤其是涉及治療治療帕金森氏癥(PD)和不寧腿綜合癥 (RLS)的藥物組合物以及治療方法。
技術介紹
(R)-普拉克索是被批準的治療帕金森氏癥(PD)和不寧腿綜合癥(RLS)的Mirapex(普拉克索；(S)-普拉克索)的活性藥物成分的對映異構體。MirapeZ是在人類和嚙齒動物重組多巴胺D2和D3受體上高親和性(低nM IC50)的激動劑，這種高親和性是其在這些紊亂中效力的藥理學基礎。(R)-普拉克索和(S)-普拉克索兩者臨床前都已顯示具有與多巴胺受體親和性無關的神經保護特性。(S)-普拉克索的神經保護特性已被認定為針對神經退行性紊亂的治療潛在地有用，但是所述的藥針對多巴胺缺陷紊亂(例如ro)的治療臨床實踐已經顯示定量給藥(dosing)既暫時地受到需要持續很久的劑量滴定的限制，又絕對地由于與多巴胺激動劑相關的副作用在最大耐受劑量(MTD)方面受到限制。針對此類的多巴胺受體激動劑，這些定量給藥的限制是典型的。若每天三次(t. i. d. XMirapex^的最大容許單次首次劑量是O. 125mg ；MMirapex 的最大容許劑量是1. 5mg t. i. d.，在7-8周的滴定之后提供最大一日劑量4. 5mg的Mirapex 。盡管Mirapexs的這些劑量水平對于治療H)和RLS的癥候(signs)和癥狀是有用的，但是在神經保護分析中(S)-普拉克索作為神經保護劑的效能(potency)比其作為多巴胺激動劑的效能低約1，000倍。這表明使用該對映異構體不能達到治療上有用的神經保護劑量。(R)-普拉克索具有相似的神經保護效能，但具有更低的多巴胺受體親和性。因此，其已作為治療神經退行性紊亂潛在更有用的化合物而被提出。然而，先前報道的針對與(S)-普拉克索相比(R)-普拉克索的多巴胺受體親和性差異將仍然強加于臨床上重要的劑量限制，并且將仍然需要劑量滴定和劑量限制來避免多巴胺相關的副作用。在先前將(R)-普拉克索用于肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)(—種快速進行性致命神經退行性紊舌D的報道中，表明(R)-普拉克索的定量給藥是有限的并且要求動物實驗中顯著的劑量滴定。假定的具體劑量滴定要求，即以非常低的劑量開始定量給藥并且在7-8周的時段上將劑量增加到最終的治療有效劑量水平嚴重地限制了(R)-普拉克索對映異構體的神經保護潛能。另外，假定的MTD將嚴重限制(R)-普拉克索對映異構體對于急性和慢性神經退行性紊亂兩者的神經保護潛能的及時開發。
技術實現思路
本專利技術通過獲得臨床上純化的(R)-普拉克索并確定實際的體外和體內親合力，以及患者對純化的(R)-普拉克索的耐受性揭示了(R)-普拉克索的治療潛能。根據本專利技術的實施方案，可以對需要的患者給予更大劑量的(R)-普拉克索。 本專利技術還提供在需要的患者中治療神經退行性疾病的方法，所述治療神經退行性疾病的方法包括給予患者約25mg到約5，OOOmg的一日劑量值的(R)-普拉克索，更優選地為每天約500mg到約2，lOOmg，最優選地為每天大于500mg并小于2，IOOmg的(R)-普拉克索。在本專利技術的一個方面，本專利技術提供一種單次劑量組合物，包括至少約25毫克(R)-普拉克索；低于約I. 5毫克(S)-普拉克索以及藥學上可接受的載體。在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物包括低于約O. 5多巴胺能活性當量。在另一些實施方案中，所述的單次劑量組合物包括低于約O. 05多巴胺能活性當量。在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物包括50毫克、至少約75毫克、至少約125毫克、至少約150毫克、至少約200毫克、至少約300毫克、至少約400毫克、至少約500毫克、至少約600毫克或至少約750毫克(R)-普拉克索。在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約50到約5，000神經保護活性當量；以及在約O. 0001和I. 5之間的多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約100到約3，000神經保護活性當量；以及在約O. 0001和約O. 5之間的多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約175到約2，100神經保護活性當量；以及在約O. 0001和約I. 5之間的多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約200到約1，500神經保護活性當量；以及在約O.0001和約O. 125之間的多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約50到約5，000神經保護活性當量；以及低于約O. 125多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約50到約5，000神經保護活性當量；以及低于約O. 05多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約100到約2，000神經保護活性當量；以及低于約O. 05多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物，具有從約200到約2，000神經保護活性當量；以及低于約O.05多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約300到約1，500神經保護活性當量；以及低于約O. 05多巴胺能活性當量。在優選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約500到約1，000神經保護活性當量；以及低于約O. 05多巴胺能活性當量。在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物是固體口服劑型、片劑或膠囊劑。在本專利技術的另一方面，本專利技術提供一種藥物組合物，包括從約25毫克到約5，000毫克(R)-普拉克索，所述組合物具有治療學上的神經保護作用并且無不良作用水平，所述不良作用水平歸因于所述(R)-普拉克索或任何(S)-普拉克索。在一些實施方案中，所述無不良作用水平是在人類中沒有可觀察到的不良作用水平。在一些實施方案中，所述的藥物組合物中的所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高。在另一些實施方案中，所述的藥物組合物中的所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 99%或更高。在再一些實施方案中，所述的藥物組合物中，在檢出限內，所述(R)-普拉克索的手性純度是100%。在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約50毫克到約5，000毫克(R)-普拉克索。在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 99%或更高；在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 995%或更高。 在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約100毫克到約2，000毫克(R)-普拉克索。在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 99%或更高。在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約175毫克到約3，000毫克(R)-普拉克索。在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 99%或更高。在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約300毫克到約1，500毫克(R)-普拉克索。在優選實施方案中，所述(R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優選實本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種單次劑量組合物，包括至少150毫克(R)？普拉克索，低于1.5毫克(S)？普拉克索以及藥學上可接受的載體。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·E·博茲克，T·小派特辛格，V·格里布科夫，
申請(專利權)人：諾普神經科學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：