外用藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及作為配合有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有機凝膠的外用藥物組合物，更具體地說，涉及將非麻醉性鎮(zhèn)痛藥等藥劑作為有效成分，在其中配合有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有機凝膠的形態(tài)的新的經(jīng)皮吸收型外用藥物組合物及其制造方法。本發(fā)明專利技術(shù)外用藥物組合物可以顯著地改善非麻醉性鎮(zhèn)痛藥等藥劑的皮膚透過性，使充分量的藥劑持續(xù)地透過皮膚，并且由于是有機凝膠的形態(tài)，因此易于應(yīng)用于實用的制劑。此外，由于具有高的藥劑釋放率，因此可實現(xiàn)藥劑的有效利用等，有用性高。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及具有優(yōu)異的藥劑皮膚透過性的外用藥物組合物及其制造方法。
技術(shù)介紹
一直以來，非麻醉性的鎮(zhèn)痛藥以經(jīng)口劑、注射劑、栓劑等劑型施用于患者。然而，在經(jīng)口劑的情況下，有時發(fā)生吸收不良或生物利用度低等問題，注射劑存在需要頻繁施用，對患者帶來痛苦和不便這樣的缺陷。另一方面，栓劑雖然有改善經(jīng)口劑和注射劑所具有的上述缺陷的一面，但仍有由施用途徑引起的患者的不便、不快感大這樣的缺陷。近年來，為了消除上述那樣的各種劑型的缺陷，此外，經(jīng)皮施用制劑與注射劑、經(jīng)口施用制劑相比，具有可以以受到控制的速度長時間遞送藥物這樣的特征，因此進行了各 種使藥劑經(jīng)皮吸收的研究。然而，在將藥劑經(jīng)皮施用的情況下，由于皮膚表面的角質(zhì)層對于藥劑透過具有阻擋功能，因此有難以提高藥劑的皮膚透過性這樣的基本問題。因此，為了使藥劑有效地經(jīng)皮吸收，采用某種方法促進藥劑的經(jīng)皮吸收性是不可缺少的。為了解決該問題，推進了吸收促進劑、經(jīng)皮吸收器件的研究開發(fā)。例如，作為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥之一的依他佐辛在各種癌疼痛時、術(shù)后疼痛時等使用，與其它非麻醉性鎮(zhèn)痛藥相比，為具有身體依賴、呼吸抑制等副作用少這樣的優(yōu)異特征的藥齊U。現(xiàn)在，作為依他佐辛制劑，僅市售了依他佐辛氫溴酸鹽的注射劑。然而，不僅由于注射劑的血中半衰期短，因此有需要頻繁施用，施用時對患者帶來痛苦的問題，而且由于患者需要去醫(yī)院，因此便利性差。因此，期望開發(fā)出可以使治療上充分量的藥劑持續(xù)地經(jīng)皮吸收那樣的外用制劑，但迄今為止仍不存在達到實用水平的提高持續(xù)地經(jīng)皮吸收性的技術(shù)，沒有作為外用制劑而被實用化。關(guān)于非麻醉性鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)皮吸收制劑，專利文獻I中公開了，通過在噴他佐辛中并用作為經(jīng)皮吸收促進劑的肉豆蘧酸異丙酯和辛酸單甘油酯(單辛酸甘油酯)，從而皮膚透過性提高。此外，由學(xué)會報告了在依他佐辛中添加了與專利文獻I中使用的經(jīng)皮吸收促進劑同樣的肉豆蘧酸異丙酯和甘油脂肪酸酯的組合物(參照非專利文獻I)。然而，如兩篇文獻中所記載地那樣，使用肉豆蘧酸異丙酯等脂肪酸酯和辛酸單甘油酯等甘油脂肪酸酯作為吸收促進劑的含有噴他佐辛、依他佐辛的藥物組合物都為液體(溶液或懸浮液)的形態(tài)(劑型)。液體劑型的藥劑也有時皮膚透過性優(yōu)異，但在該狀態(tài)下難以適合用作長時間持續(xù)地發(fā)揮藥效的外用劑。因此，本專利技術(shù)人等對于非專利文獻I的懸浮液形態(tài)的含有依他佐辛的藥物組合物嘗試了貼劑化。在懸浮液的情況下，有必須進行保持均勻分散狀態(tài)的貼劑化這樣的問題。因此，制作了作為可以使藥劑均勻地分散而保持的經(jīng)皮施用制劑的基質(zhì)型貼劑。關(guān)于作為基質(zhì)最常用的丙烯酸系粘著劑，制作使用了各種丙烯酸系粘著劑的基質(zhì)型貼劑來測試了經(jīng)皮吸收性，但不能獲得理想的結(jié)果。即，即使是含有10重量％或20重量％這樣的高濃度的依他佐辛的基質(zhì)，依他佐辛的皮膚透過速度也為2 23 ii g/cm2/hr (參照參考例I)，不能獲得以可以令人滿意的透過性將藥劑遞送至體內(nèi)的貼劑。然而，本專利技術(shù)人等發(fā)現(xiàn)，在將游離體的依他佐辛調(diào)制成含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有機凝膠的情況下，顯示顯著的皮膚透過性。另一方面，在與市售的注射劑的有效成分相同的依他佐辛氫溴酸鹽的情況下，即使調(diào)制成有機凝膠，也僅獲得比非專利文獻I中記載的懸浮狀態(tài)的組合物低的皮膚透過特性(參照實施例I)。因此表明，僅僅將液體形態(tài)的藥劑應(yīng)用于有機凝膠時，不一定獲得優(yōu)異的皮膚透過性。同時表明，該有機凝膠形態(tài)的本專利技術(shù)外用藥物組合物不僅對于游離體的依他佐辛而且對于游離體的曲馬多、噴他佐辛等其它藥劑，也同樣地顯示優(yōu)異的皮膚透過性。此外，通常認為在基質(zhì)、凝膠形態(tài)的制劑中，與有流動性的液體形態(tài)的情況相比，藥劑的釋放受到限制而從制劑的藥劑釋放率低，但令人吃驚的是，本專利技術(shù)外用藥物組合物顯示超過液體形態(tài)的非常高的藥劑釋放率(參照實施例I)。這意味著所應(yīng)用的組合物中殘存的藥劑少，在實際使用的制劑中是非常有利的特長。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻 專利文獻I :國際公開W02006/085521號公報非專利文獻非專利文獻I :日本藥學(xué)會第126年會講演要旨集講演題目P30[S]am-543“ 二夕'/ W D経皮吸収性(二及比十力7。丨J卟酸壬7夕'' 'J七'J F ^影響”
技術(shù)實現(xiàn)思路
專利技術(shù)要解決的課題本專利技術(shù)的目的是提供具有優(yōu)異的藥劑皮膚透過性的外用藥物組合物及其制造方法。用于解決課題的方法本專利技術(shù)人等獲得通過制成使用了脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有機凝膠的形態(tài)來顯著地改善非麻醉性鎮(zhèn)痛藥等藥劑的經(jīng)皮吸收的認識，從而完成本專利技術(shù)。專利技術(shù)的效果本專利技術(shù)的經(jīng)皮吸收型外用藥物組合物顯著地改善非麻醉性鎮(zhèn)痛藥等藥劑的皮膚透過性，可以通過其本身持續(xù)地使充分量的藥劑透過皮膚，因此可以實現(xiàn)高的治療效果。特別是，由于本專利技術(shù)外用藥物組合物為凝膠狀的形態(tài)，因此適合于作為外用劑而制劑化成各種劑型，實用上是非常有利的。此外，本專利技術(shù)外用藥物組合物還具有從制劑的非常高的藥劑釋放率(即，所應(yīng)用的組合物中殘存的藥劑少)這樣的優(yōu)點。這在藥劑的有效利用以及管理上是非常重要的。此外，由于本專利技術(shù)外用藥物組合物具有不像溶液、懸浮液的形態(tài)的組合物那樣一下子釋放藥劑，而可以長時間持續(xù)地釋放藥劑的特性，因此易于應(yīng)用于能夠控制藥劑遞送量的制劑。這在制成以長時間持續(xù)地發(fā)揮鎮(zhèn)痛等藥效為目的的制劑的情況下成為大優(yōu)點。附圖說明圖I為在含有依他佐辛的使用了丙烯酸系粘著劑的基質(zhì)型貼劑的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖。圖2為在含有依他佐辛的GP-I有機凝膠(以下，有時將本專利技術(shù)外用藥物組合物像這樣地稱呼為冠以所含有的藥劑和所使用的有機膠凝劑的名稱的有機凝膠。另外，GP-I如后所述)、含有依他佐辛氫溴酸鹽的GP-I有機凝膠、含有依他佐辛的懸浮液或含有依他佐辛氫溴酸鹽的懸浮液的皮膚透過性試驗中，將各試樣中的依他佐辛的累積皮膚透過量進行比較的結(jié)果經(jīng)時地顯示的圖。圖3為在調(diào)制法不同的含有依他佐辛的GP-I有機凝膠的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖。圖4為在調(diào)制法不同的含有依他佐辛的EB-21有機凝膠的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖(EB-21如后所述)。圖5為在含有依他佐辛的GP-I和EB-21并用有機凝膠的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖。 圖6為在含有依他佐辛的 > 才^一 ^ KL2有機凝膠或 > 才^ 一 ^ KS2有機凝膠的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖( > 才〃一& KL2和 > 才八一> KS2如后所述)。圖7為在含有曲馬多的GP-I有機凝膠或含有曲馬多鹽酸鹽的GP-I有機凝膠的皮膚透過性試驗中，將曲馬多的累積皮膚透過量進行比較的結(jié)果經(jīng)時地顯示的圖。圖8為在含有噴他佐辛的GP-I有機凝膠的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示噴他佐辛的累積皮膚透過量的圖。圖9為在使用了各種脂肪酸酯的含有依他佐辛的GP-I有機凝膠的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖。圖10為在使用了含有依他佐辛的EB-21有機凝膠的基質(zhì)型貼劑的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示依他佐辛的累積皮膚透過量的圖。圖11為在使用了含有曲馬多的EB-21有機凝膠的基質(zhì)型貼劑的皮膚透過性試驗中，經(jīng)時地顯示曲馬多的累積皮膚透過量的圖。圖本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2009.11.12 JP 259073/20091.一種外用藥物組合物，其為含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有機凝膠。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的外用藥物組合物，其含有非麻醉性鎮(zhèn)痛藥作為藥劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的外用藥物組合物，非麻醉性鎮(zhèn)痛藥為游離體的依他佐辛、曲馬多或噴他佐辛。4.根據(jù)權(quán)利要求I 3的任一項所述的外用藥物組合物，脂肪酸酯為由碳原子數(shù)6 22的脂肪酸和碳原子數(shù)I 12的醇形成的脂肪酸酯。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的外用藥物組合物，脂肪酸酯為肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯或亞油酸異丙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外用藥物組合物，脂肪酸酯為肉豆蘧酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯。7.根據(jù)權(quán)利要求I 6的任一項所述的外用藥物組合物，甘油脂肪酸酯為脂肪酸的碳原子數(shù)為5 25的甘油脂肪酸酯。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用藥物組合物，甘油脂肪酸酯為單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯或單月桂酸甘油酯。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的外用藥物組合物，甘油脂肪酸酯為單辛酸甘油酯或單癸酸甘油酯。10.根據(jù)權(quán)利要求I 9的任一項所述的外用藥物組合物，有機凝膠為使用了低分子化合物類型的膠凝劑的有機凝膠。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的外用藥物組合物，有機凝膠為使用了氨基酸衍生物或糊精衍生物的膠凝劑的有機凝膠。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的外用藥物組合物，有機凝膠為使用了N-酰基氨基酸酰胺或糊精脂肪酸酯中的I種或2種以上的有機膠凝劑的有機凝膠。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的外用藥物組合物，有機凝膠為使用了二丁基月桂酰谷氨酰胺和/或二丁基乙基己酰谷氨酰胺的有機膠凝劑的有機凝膠。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的外用藥物組合物，有機凝膠為使用了糊精棕櫚酸酯、糊精棕櫚酸酯/乙基己酸酯和糊精肉豆蘧酸酯中的I種或2種以上的有機膠凝劑的有機凝膠。15.一種貼劑，其為使用權(quán)利要求I 14的任一項所述的外用藥物組合物進行制劑化而成的。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的貼劑，其為儲庫型貼劑。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的貼劑，其為基質(zhì)型貼劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的貼劑，基質(zhì)型貼劑為組合選自丙烯酸樹脂、硅樹脂、苯乙烯異戊二烯嵌段共聚物、脂肪族系烴樹脂、脂環(huán)族飽和烴樹脂、萜烯樹脂、松香酯樹脂和聚異丁烯樹脂中的I種或多種粘著劑而制作的。19.根據(jù)權(quán)利要求15 18的任一項所述的貼劑，其為緩釋性制劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的貼劑，其為I天粘貼I次的類型。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的貼劑，其為2天粘貼I次的類型。22.—種凝膠劑，其為使用權(quán)利要求I 14的任一項所述的外用藥物組合物進行制劑化而成的。23.一種軟膏劑或乳膏劑，其為使用權(quán)利要求I 14的任一項所述的外用藥物組合物進行制劑...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：古石譽之，伴野和夫，鈴木豐史，深水啟朗，國增宏二，
申請(專利權(quán))人：學(xué)校法人日本大學(xué)，日本臟器制藥株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：