本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含美托洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋制劑。具體地，所述控釋制劑由片芯和半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中，所述片芯包含如下組分：美托洛爾或其可藥用鹽50-100重量份，非洛地平5-10重量份，羥丙甲纖維素3-10重量份，聚維酮5-25重量份，羧甲基纖維素鈉5-25重量份。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及該制劑的制備方法和用途。本發(fā)明專利技術(shù)的控釋制劑能夠?qū)崿F(xiàn)美托洛爾和非洛地平的同步恒速釋放，并且與將美托洛爾包于丸芯后再與非洛地平共同制備成片劑或制備成雙層滲透泵片相比，大大簡化了制備工藝。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含美托洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋制齊U。本專利技術(shù)還涉及該制劑的制備方法和用途。
技術(shù)介紹
高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤等發(fā)病率和病死率升高的主要危險因素。長期以來，高血壓藥物治療采用的階梯治療和序貫治療策略均是以單一藥物治療為基礎(chǔ)。單一藥物治療的優(yōu)點是簡便、花費少，但亦有許多缺點①單一用藥一般僅可控制40% -60%甚或更少患者的血壓，對重度高血壓效果更差；②目前常用藥物量效曲線低平，效果不好增加劑量時，療效增加不多，而副作用可按對數(shù)級增加；③藥物降壓后，機(jī)體代償 機(jī)制，可產(chǎn)生反調(diào)節(jié)(Counter regulatory),如交感與RAS系統(tǒng)活化及水鈉儲留等,可降低甚至抵銷降壓效果患者并存疾病或危險因素常難兼顧，從而限制充足劑量的使用。近年來，國內(nèi)外高血壓病的防治經(jīng)驗和流行病學(xué)、大規(guī)模臨床試驗的科研成果均表明多種抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用可以通過不同的降壓途徑大大提高血壓控制率，并且聯(lián)用的每種藥物劑量皆低于單藥治療，因而又可以大幅度減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。聯(lián)合用藥作為目前臨床普遍采用的策略，已成為長期有效實施降壓藥物治療的主要手段之一。理論上聯(lián)合用藥有如下優(yōu)點(I)作用機(jī)制不同的藥物降壓作用可能累加、協(xié)同或互補(bǔ)，有效提高血壓控制率，對重度高血壓效果更好；(2)小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時劑量加大導(dǎo)致的不良作用；(3)并用藥物可鈍化反調(diào)節(jié)，互相限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾病；(5)改善患者依從性與生活質(zhì)量。上述各方面最終均可促進(jìn)預(yù)后改善。國際上許多大的制藥公司已開始在這方面進(jìn)行了研究。上世紀(jì)90年代，瑞典Ast ra制藥公司據(jù)此研發(fā)的復(fù)方非洛地平一美托洛爾緩釋片(Logimax,規(guī)格FEL 5mg/MET50mg或FEL 10mg/MET IOOmg)在國外已成為高血壓病的一線治療藥。專利US4942040中公開了一種這種控釋制劑及其制備方法，即將難溶性二氫吡啶類藥物如非洛地平分散于非離子型表面活性劑中后與包含于丸芯的美托洛爾共同分散于凝膠基質(zhì)中，壓制成片即可。公開號為CN1633994A的專利公開了一種含有非洛地平和美托洛爾的復(fù)方經(jīng)皮控釋帖片。非洛地平(FEL)和美托洛爾(MET)分別屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑和β _受體阻滯齊U，其作用機(jī)制不同。鈣拮抗劑可減少外周阻力，而β-受體阻滯劑主要是降低心率，進(jìn)而減少心輸出量，聯(lián)用時兩藥降壓有累加作用，并中和彼此觸發(fā)的反調(diào)節(jié)機(jī)制如鈣拮抗劑可逆轉(zhuǎn)β-受體阻滯劑引起的外周血管收縮和防止心率過緩，而后者可消除前者所致心率加快，對伴心絞痛患者更有利。β-受體阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用較與非二氫吡啶類鈣拮抗劑合用更有利于避免對傳導(dǎo)系統(tǒng)的不良作用。FEL和MET合用總有效率顯著高于藥物單方使用時加量，而副作用的發(fā)生率亦顯著低于后者。另外，F(xiàn)EL劑量加倍后其費用較合用美托洛爾高許多，非一般患者所能接受，因此從降壓療效及患者的經(jīng)濟(jì)承受能力等多方面考慮，F(xiàn)EL與MET合用較藥物單方使用時加大劑量治療高血壓更為有效合理。FEL和MET在臨床上聯(lián)用治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛等心血管疾病的療效已得到長期認(rèn)可和廣泛應(yīng)用。但是，由于沒有找到合適種類和含量的粘合劑和助懸劑，以及與之聯(lián)用的合適種類和含量的助溶劑和促滲透劑，難以實現(xiàn)美托洛爾和非洛地平在單層滲透泵制劑中的同步恒速釋放，因此，迄今尚無關(guān)于美托洛爾和非洛地平的單層滲透泵制劑的報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動和大量的試驗，發(fā)現(xiàn)合適配比的羥丙甲纖維素、聚維酮和羧甲基纖維素鈉能夠有效地實現(xiàn)美托洛爾和非洛地平的同步釋放，并且能夠與促滲透劑一起實現(xiàn)這兩種主藥的恒速釋放。特別地，當(dāng)甲纖維素、聚維酮和羧甲基纖維素鈉與合適的增溶劑(例如泊洛沙姆188或十二烷基硫酸鈉)聯(lián)用時，美托洛爾和非洛地平的同步釋放達(dá)到了十分令人滿意的水平。由此提供了下述專利技術(shù)本專利技術(shù)的一個方面涉及一種單層滲透泵控釋制劑，由片芯和半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中，所述片芯包含如下組分 美托洛爾或其可藥用鹽50 - 100重量份非洛地平5-10重量份羥丙甲纖維素3-10重量份聚維酮5 - 25重量份羧甲基纖維素鈉5-25重量份。不拘于理論的約束，羥丙甲纖維素、聚維酮和羧甲基纖維素鈉兼起粘合劑和助懸劑的作用。根據(jù)本專利技術(shù)任一項所述的控釋制劑，其中，優(yōu)選地，所述片芯包含如下組分 美托洛爾或其可藥用鹽50 - 100重量份非洛地平5-10重量份羥丙曱纖維素5-8重量份聚維酮10-20重量份 羧曱基纖維素鈉10-20重量份。根據(jù)本專利技術(shù)任一項所述的控釋制劑，其中，所述羥丙甲纖維素優(yōu)選為HPMC K4M，所述聚維酮優(yōu)選為PVP K30，所述羧甲基纖維素鈉優(yōu)選為低粘度羧甲基纖維素鈉。在本專利技術(shù)中，術(shù)語“低粘度羧甲基纖維素鈉”是指這樣的羧甲基纖維素鈉，當(dāng)將其配制成濃度為2%的溶液時，溶液粘度為300-600mPa · S。根據(jù)本專利技術(shù)任一項所述的控釋制劑，其還包含如下組分增溶劑10-30重量份。優(yōu)選地，為10-30重量份。根據(jù)本專利技術(shù)任一項所述的控釋制劑，其中，所述增溶劑選自泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、和聚氧乙烯蓖麻油；優(yōu)選為泊洛沙姆或十二烷基硫酸鈉；更優(yōu)選為泊洛沙姆188。根據(jù)本專利技術(shù)任一項所述的控釋制劑，其滿足如下的(1)-(6)項中的任一項或多項(I)所述控釋制劑還包含如下組分促滲透劑50-110重量份，其中，所述促滲透劑選自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、聚環(huán)氧乙烷、聚羥基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧酸聚合物、聚丙烯酸、以及聚環(huán)氧乙烷聚合物中的一種或多種，其中優(yōu)選的是乳糖；優(yōu) 選地，所述促滲透劑為50-110重量份；(2)所述控釋制劑還包含如下組分填充劑10-20重量份，其中，所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、以及葡萄糖中的一種或多種；(3)所述控釋制劑還包含如下組分潤滑劑5-10重量份，其中，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化植物油、滑石粉、微粉硅膠、石蠟中的一種或多種；(4)所述美托洛爾或其可藥用鹽選自美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、以及富馬酸美托洛爾；(5)所述半透性薄膜包衣重量為片芯重量的3% -20%，優(yōu)選為5% _15%，更優(yōu)選為 10% ；(6)所述半透性薄膜包衣上帶有一個或多個釋藥孔，所述釋藥孔是在片芯的一側(cè)或兩側(cè)機(jī)械鉆孔或激光打孔。根據(jù)本專利技術(shù)任一項所述的控釋制劑，其中，所述半透性薄膜包衣的包衣液中每IOOml包衣液中非揮發(fā)性成分組成為(重量/mg)或體積/ml)權(quán)利要求1.一種單層滲透泵控釋制劑，由片芯和半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中，所述片芯包含如下組分2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的控釋制劑，其片芯包含如下組分3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的控釋制劑，其中，所述羥丙甲纖維素為HPMCK4M，所述聚維酮為PVP K30，所述羧甲基纖維素鈉為低粘度羧甲基纖維素鈉。4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的控釋制劑，其還包含如下組分 增溶劑5-80重量份； 優(yōu)選地，為10-30重量份。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的控釋制劑，其本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種單層滲透泵控釋制劑，由片芯和半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中，所述片芯包含如下組分：FDA0000061279680000011.tif
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李志平，顏琨，
申請(專利權(quán))人：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：
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