用作δ阿片類受體調(diào)節(jié)劑的吡嗪制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了用于治療多種疾病、綜合征、病癥和病患（包括疼痛）的化合物、組合物和方法。這類化合物由下式I表示：式I其中R1、R2、R3、L、X和Y在說明書中定義。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及式(I)的新型阿片類受體調(diào)節(jié)劑。本專利技術(shù)還涉及用于制備這種化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委煱⑵愓{(diào)節(jié)的疾病中的用途。
技術(shù)介紹
術(shù)語(yǔ)“阿片劑(opiate) ”已用于指衍生自阿片(opium)的藥物活性生物堿，例如 嗎啡、可待因以及嗎啡的許多半合成同類物。在分離具有嗎啡樣作用的肽化合物之后，引入術(shù)語(yǔ)阿片類(opioid)來統(tǒng)指具有嗎啡樣作用的所有藥物。阿片類中包括各種顯示出嗎啡樣活性的肽，如腦內(nèi)啡、腦啡肽和強(qiáng)啡肽。然而，一些資料以統(tǒng)稱的方式使用術(shù)語(yǔ)“阿片劑”，在此類上下文中，阿片劑和阿片類可互換。另外，術(shù)語(yǔ)阿片類已被用于指嗎啡樣藥物的拮抗齊U，以及用于表征與這種藥劑結(jié)合的受體或結(jié)合位點(diǎn)。阿片類一般用作止痛藥，但它們也可能具有許多其他藥理作用。嗎啡和相關(guān)的阿片類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)產(chǎn)生它們的某些主要作用。所述作用是各種各樣的，包括止痛、嗜睡、情緒變化、呼吸抑制、頭暈、精神朦朧、煩躁不安、瘙癢、膽道中壓力增加、胃腸運(yùn)動(dòng)減少、惡心、嘔吐和內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化。當(dāng)將治療劑量的嗎啡提供給疼痛患者時(shí)，患者報(bào)告疼痛強(qiáng)度減弱、不適感減弱或完全消失。除了經(jīng)歷病痛的緩解之外，一些患者經(jīng)歷欣快。然而，當(dāng)將嗎啡以選定的疼痛緩解劑量提供給無疼痛個(gè)體時(shí)，經(jīng)歷不總是愉快的；常見惡心，且嘔吐也可能發(fā)生?？呻S后發(fā)生嗜睡、不能集中精神、精神活動(dòng)困難、冷漠、身體活動(dòng)減少、視敏度降低和嗜睡癥。有兩種不同類別的阿片類分子可結(jié)合阿片類受體阿片類肽(例如腦啡肽、強(qiáng)啡肽和腦內(nèi)啡)和生物堿阿片劑(例如嗎啡、埃托啡、二丙諾啡和納絡(luò)酮)。在最初證明了阿片劑結(jié)合位點(diǎn)(Pert, C. B.和 Snyder, S. H.，Science (1973) 179 :1011-1014)之后，阿片類肽類似物和生物堿阿片劑的有差別的藥理和生理作用起到了區(qū)分多種阿片類受體的作用。因此，已描述了三種在分子上和藥理上不同的阿片類受體類型δ、k和U。此外，據(jù)信每種類型都具有亞型(WoI lemann, M.，J Neurochem (1990) 54 :1095-1101 ；Lord, J. A.等人，Nature(1977) 267 :495-499)。所有這三種阿片類受體類型顯示出在細(xì)胞水平上共有相同的功能機(jī)理。例如，阿片類受體經(jīng)由鉀通道的活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸環(huán)化酶的抑制和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman &J. D. Barchas 編輯，Oxford University Press (in press) ；North, A. R.等人，Proc NatlAcad Sci USA (1990) 87 :7025-29 ；Gross, R. A.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87 7025-29 ；Sharma,S. K.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。盡管功能機(jī)理是相同的，但各種受體選擇性藥物的行為表現(xiàn)大大不同(Gilbert，P. E. & Martin, W. R.，JPharmacol Exp Ther (1976) 198 :66-82)。這種差異可部分歸因于不同受體的解剖學(xué)位置。相比于u或k受體，δ受體在哺乳動(dòng)物CNS內(nèi)具有更分立的分布，在杏仁復(fù)合體、紋狀體、黑質(zhì)、嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬結(jié)構(gòu)和大腦皮層中具有高濃度(Mansour,A.等人，Trendsin Neurosci (1988) 11 :308-14) 0大鼠小腦顯著缺乏阿片類受體，包括δ阿片類受體。持續(xù)需要新型δ阿片類受體調(diào)節(jié)劑作為止痛藥。還需要δ阿片類受體選擇性激動(dòng)劑作為具有降低的副作用的止痛藥。也需要S阿片類受體拮抗劑作為具有降低的副作用的如下藥劑免疫抑制劑、抗炎劑、用于治療神經(jīng)學(xué)病癥和精神病學(xué)病癥的藥劑、用于治療泌尿和生殖病癥的藥劑、用于藥物和酒精濫用的藥劑、用于治療胃炎和腹瀉的藥劑、心血管藥劑和用于治療呼吸性疾病的藥劑。持續(xù)需要新型阿片類受體調(diào)節(jié)劑作為止痛藥。還需要δ和U阿片類受體激動(dòng)劑作為具有降低的副作用的止痛藥。還需要U阿片類受體激動(dòng)劑作為具有降低的副作用的止痛藥，以用于治療疼痛、免疫功能、食道反流癥和咳嗽。也需要δ阿片類受體激動(dòng)劑作為止 痛劑、用于治療呼吸性疾病的藥劑、心血管藥劑、用于治療泌尿功能疾病的藥劑和用于治療神經(jīng)學(xué)病癥和精神病學(xué)病癥的藥劑。還需要雙重δ阿片類受體/u阿片類受體激動(dòng)劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及式I的化合物權(quán)利要求1.式I的化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和藥學(xué)上可接受的鹽2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1選自 i) 苯基; )任選地被一個(gè)取代基取代的吡啶基，所述取代基選自C^4烷氧基、氟、氯和氰基；和 iii) 嘧啶-5-基； 或者，當(dāng)Y為乙炔基時(shí)，R1任選地為甲氧基-甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1選自 i) 苯基; )任選地被一個(gè)取代基取代的吡啶基，所述取代基選自Cy烷氧基和氰基；和 iii) 嘧啶-5-基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1選自 i)苯基； )任選地被一個(gè)取代基取代的吡啶基，所述取代基選自甲氧基和氰基；和 iii) 嘧啶-5-基。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中Y為鍵。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為任選地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2，3- 二氫苯并呋喃基、苯并 二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基；其中苯基任選地被一到兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Cy烷基、Cy烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羥基； 或者，R2為被一個(gè)Cy烷基羰基氨基取代基取代的苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2為任選地被一到兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自Cy烷基、Cy烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和輕基； 或者，R2為被一個(gè)Cy烷基羰基氨基取代基取代的苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2為任選地被一個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自Cy烷基、CV4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羥基。9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X為O。10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中L為亞甲基，R3選自 i)吡咯烷-2-基； ii)1_氨基-乙_1_基；和 iii)I-氨基-環(huán)戊-I-基； 或者，R3與L和L所連接的氮原子環(huán)化形成哌嗪基。11.式(I)的化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和藥學(xué)上可接受的鹽12.式(I)的化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和藥學(xué)上可接受的鹽13.式(I)的化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和藥學(xué)上可接受的鹽14.式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的賦形劑和藥學(xué)上可接受的稀釋劑中的至少一種。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：PJ康諾利，SC林，MJ馬切萊格，YM張，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：詹森藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：