本發明專利技術涉及作為谷氨酰胺酰環化酶(QC，EC?2.3.2.5)抑制劑的新雜環衍生物。QC催化N端谷氨酰胺殘基在釋放氨的情況下分子內環化為焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸殘基在釋放水的情況下分子內環化為焦谷氨酸。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】, ec 2.3.2.5)的雜環抑制劑的制作方法
本專利技術涉及作為谷氨酰胺酰環化酶(QC，EC 2. 3. 2. 5)抑制劑的新雜環衍生物。QC催化N端谷氨酰胺殘基在釋放氨的情況下分子內環化為焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，PGlu*)，以及N端谷氨酸殘基在釋放水的情況下分子內環化為焦谷氨酸。
技術介紹
谷氨酰胺酰環化酶(QC，EC 2. 3. 2. 5)催化N端谷氨酰胺殘基分子內環化為焦谷氨酸(pGlu*),釋放氨。QC最初由Messer于1963年從熱帶植物番木瓜(Carica papaya)的膠乳中分離(Messer, Μ. 1963 Nature 4874,1299)。24年后，在動物垂體中發現相應的酶促活性(Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, ff. H. andSpiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84，3628-3632)。對于哺乳動物 QC, Gln 通 過 QC 轉化為 pGlu 可以由 TRH 和 GnRH 的前體證實(Busby, W. H. J. et al. 1987 J BiolChem 262,8532-853 6;Fischer, ff. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A84，3628-3632)。此外，QC的最初定位實驗顯示與其推定的催化產物共定位于牛垂體中，進一步增進所提出的在肽激素合成中的功能(Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol7,445-453)。相比之下，植物QC的生理功能較不清楚。在來自番木瓜(C. papaya)的酶的情況下，提出在植物防御致病微生物中的作用(El Moussaoui，A. et al. 2001 Cell Mol LifeSci 58,556-570)。最近，通過序列比較鑒定了來自其他植物的推定的QC (Dahl, S. ff. etal. 2000Protein Expr Purif20，27-36)。然而，這些酶的生理功能尚不明確。已知的來自植物和動物的QC表現出對底物的N端位置中的L-谷氨酰胺的嚴格特異性，并且發現它們的動力學行為遵循Michaelis-Menten方程(Pohl, T. et al. 1991Proc Natl Acad Sci USA 88,10059-10063;Consalvoj A. P. et al. 1988 Anal Biochem175, 131-138; Gololobov, Μ. Y. et al. 1996 BiolChem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，來自番木瓜的QC的一級結構與來自哺乳動物的高度保守的QC的一級結構的比較未顯不任何序列同源性(Dahl, S. ff. et al. 2000Protein Expr Purif 20,27-36)。而植物QC 看來屬于新的酶家族(Dahl, S. W. et al. 2000Protein Expr Purif20, 27-36),據發現哺乳動物QC與細菌氨肽酶具有顯著的序列同源性(Bateman, R. C. et al. 2001Biochemistry40，11246-11250)，從而得出結論來自植物和動物的QC具有不同的進化起源。最近，據證實重組人QC以及來自腦提取物的QC-活性均催化N端谷氨酰胺酰以及谷氨酸環化。最出人意料的是發現約PH 6. O有利于環化酶催化的Glu1-轉化，而Gln1-轉化為pGlu-衍生物發生在約8. O的最佳pH。因為抑制重組人QC和來自豬垂體提取物的QC-活性可以抑制pGlu-Αβ -相關肽的形成，所以酶QC是用于治療阿爾茨海默病的藥物開發的靶標。QC 的抑制劑描述于 WO 2004/098625、WO 2004/098591、W02005/039548、WO2005/075436、WO 2008/055945, WO 2008/055947, W02008/055950 以及 W02008/065141。EP 02011349. 4公開編碼昆蟲谷氨酰胺酰環化酶的多核苷酸，以及由其編碼的多肽和它們在篩選降低谷氨酰胺酰環化酶活性的物質的方法中的用途。這類物質可用作殺蟲劑。定義術語“V’或“K/’和“KD”為結合常數，其描述抑制劑結合至酶以及隨后從酶釋放。另一量度為“ IC5tl”值，其反映在給定的底物濃度下導致50%酶活性的抑制劑濃度。術語“DP IV-抑制劑”或“二肽基肽酶IV抑制劑”是本領域技術人員公知的，并且表示抑制DP IV或DP IV樣酶的催化活性的酶抑制劑。“DP IV-活性”定義為二肽基肽酶IV (DP IV)和DP IV樣酶的催化活性。這些酶是在哺乳動物身體的各種組織(包括腎、肝和腸)中發現的脯氨酸后(較少程度地，丙氨酸后、絲氨酸后或甘氨酸后)切割絲氨酸蛋白酶，其中當脯氨酸或丙氨酸形成與生物活性肽序列中的N端氨基酸相鄰的殘基時，它們高度特異性地從生物活性肽的N端去除二肽。術語“PEP-抑制劑”或“脯氨酰內肽酶抑制劑”是本領域技術人員公知的，并且表示抑制脯氨酰內肽酶(PEP、脯氨酰寡肽酶、POP)的催化活性的酶抑制劑。“PEP-活性”定義為能夠水解肽或蛋白中脯氨酸后的鍵的內切蛋白酶的催化活性，其中所述脯氨酸位于從肽或蛋白底物的N端數起第3或更高的氨基酸位置。如本文所用，術語“QC”包括谷氨酰胺酰環化酶(QC)和QC樣酶。QC和QC樣酶具有相同或相似的酶促活性，進一步定義為QC活性。在這方面，QC樣酶在它們的分子結構上可以完全不同于QC。QC樣酶的實例為來自人(GenBank NM_017659)、小鼠(GenBankBC058181)、食蟹猴(Macaca fascicularis) (GenBank AB168255)、稱猴(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、犬(Canis familiar is) (GenBank XM_541552)、褐家鼠(Rattusnorvegicus) (GenBank ΧΜ_001066591)、小家鼠(Mus musculus) (GenBank BC058181)和牛(Bos taurus) (GenBank BT026254)的谷氨酰胺酰-肽環化轉移酶樣蛋白(QPCTL)。如本文所用，術語“QC活性”定義為在釋放氨的情況下，N端谷氨酰胺殘基分子內環化為焦谷氨酸(PGlu)，或者N端L-高谷氨酰胺或L-β -高谷氨酰胺分子內環化為環焦高谷氨酰胺衍生物。因此，參見方案I和2。方案I :谷氨酰胺通過QC環化權利要求1.式(I)的化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物，包括所述化合物的所有互變異構體和立體異構體2.如權利要求I所述的化合物，其中R1表示-C^6烷基、-芳基、-環烷基、-雜芳基、-雜環基、被苯基取代的-環烷基、被苯氧基取代的-環烷基、被環烷基取代的-苯基、被苯氧基取代的-苯基、被苯基取代的-苯基、被苯基取代本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：U·海澤，UT·格特納，HU·德穆特，
申請(專利權)人：前體生物藥物股份公司，
類型：發明
國別省市：
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