用于TSH受體的反向激動劑和中性拮抗劑制造技術

用于治療格雷夫斯眼眶病、格雷夫斯甲狀腺機能亢進癥和/或甲狀腺癌的TSHR反向激動劑和中性拮抗劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本文公開的是用于診斷、分析和治療目的化合物，其為促甲狀腺激素受體(TSHR)反向激動劑和中性拮抗劑。
技術介紹
促甲狀腺激素(TSH)是異二聚體糖蛋白激素，其通過調節甲狀腺濾泡細胞的生長、繁殖和機能而調節甲狀腺自穩態(homeostasis)。對TSH的細胞應答通過TSH受體(TSHR)介導，所述TSHR是獨特的7跨膜受體。TSHR是甲狀腺功能的主要調節劑且在甲狀腺之外的組織中表達，包括脂肪前體細胞、脂肪細胞、纖維原細胞、免疫細胞和骨骼。通過內源激素TSH而活化TSHR為正常甲狀腺自穩態所需要，但也可調節所述其他組織/細胞的功倉泛。TSHR涉及多種疾病的發病機制。在格雷夫斯病(Graves’ disease)中，TSHR-刺激抗體(TSAbs)激活TSHR，模仿TSH的作用。這通過激活甲狀腺細胞上的TSHRs導致甲狀腺機能亢進癥并通過在眼后的眼球后空間中的細胞上激活TSHRs導致格雷夫斯眼眶病(或眼病或甲狀腺相關性眼病)。TSH也通過激活癌細胞上的TSHRs刺激甲狀腺癌細胞的生長、增殖和轉移。事實上，甲狀腺癌手術后大部分病人接受甲狀腺激素治療從而抑制血液中的TSH水平。TSHR表現出基礎信號活性，即TSH或TSAbs不存在時的信號活性。
技術實現思路
在一個實施方案中，此處公開了一種化合物，或其可藥用的鹽或酯，其具有結構為權利要求1.一種化合物，或其可藥用的鹽或酯，其具有結構為2.權利要求I的化合物，其中R1選自呋喃-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或甲氧基乙基。3.權利要求I或2的化合物，其中R2是甲氧基。4.權利要求I至3中任一項的化合物，其中R3和R7都是甲基。5.權利要求I至4中任一項的化合物，其中X是O。6.權利要求I至4中任一項的化合物，其中X是S。7.權利要求I至6中任一項的化合物，其中R5是氨基羰基。8.權利要求I的化合物，其中化合物是9.權利要求I的化合物，其中化合物是10.權利要求I的化合物，其中化合物是11.權利要求 的化合物，其中化合物是12.權利要求I的化合物，其中化合物是13.一種藥物組合物，包括至少一種可藥用的添加劑和治療有效量的至少一種具有以下結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯14.權利要求13的藥物組合物，其中R1選自呋喃-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或甲氧基乙基。15.權利要求13或14的藥物組合物，R3和R7都是甲基。16.一種制備藥物組合物的方法，包括將至少一種可藥用的添加劑和治療有效量的至少一種具有下式結構的化合物、或其可藥用的鹽或酯合并17.一種治療受試者格雷夫斯病的方法，包括向受試者給藥TSHR反向激動劑或TSHR中性拮抗劑。18.權利要求17的方法，其中TSHR反向激動劑或TSHR中性拮抗劑包括2，3-二氫喹唑啉-4-酮化合物。19.一種治療受試者格雷夫斯病的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有下式結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯20.權利要求17至19中任一項的方法,其中格雷夫斯病是格雷夫斯眼眶病。21.權利要求17至19中任一項的方法，其中格雷夫斯病是格雷夫斯甲狀腺機能亢進癥。22.權利要求21的方法，其中格雷夫斯甲狀腺機能亢進癥是在放射碘或抗甲狀腺治療后復發的格雷夫斯甲狀腺機能亢進癥。23.—種抑制受試者體內由甲狀腺-刺激抗體(TSAbs)刺激的信號的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有下式結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯24.權利要求23的方法，其中該方法包括抑制甲狀腺細胞或眼球后細胞中的TSAbs對甲狀腺-刺激激素受體的刺激。25.一種治療受試者甲狀腺機能亢進癥的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有以下結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯26.一種治療受試者甲狀腺癌的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有下式結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯27.權利要求26的方法，其中該方法包括在甲狀腺癌手術或放射碘治療后給藥該化合物。28.權利要求26的方法，還包括向受試者共同給予甲狀腺激素治療。29.權利要求26至28中任一項的方法，其中甲狀腺癌是復發或轉移的甲狀腺癌。30.權利要求26、28或29中任一項的方法，其中對受試者給藥甲狀腺激素是禁忌的。31.權利要求29的方法，其中甲狀腺癌是在受試者的內源性甲狀腺-刺激激素被抑制的情況下仍復發的甲狀腺癌。32.權利要求29的方法，其中甲狀腺癌表現出基礎TSHR信號活性且化合物抑制該活性。33.權利要求19至32中任一項的方法，其中R1選自選自呋喃-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或甲氧基乙基。34.權利要求19至33中任一項的方法，其中R2是甲氧基。35.權利要求19至34中任一項的方法，其中R3和R7都是甲基。36.權利要求19至35中任一項的方法，其中X是O。37.權利要求19至36中任一項的方法，其中X是S。38.權利要求19至37中任一項的方法，其中R5是氨基羰基。39.權利要求19至32中任一項的方法，其中化合物是40.權利要求19至32中任一項的方法，其中化合物是41.權利要求19至32中任一項的方法，其中化合物是42.權利要求19至25中任一項的方法，其中化合物是43.權利要求19至25中任一項的方法，其中化合物是44.權利要求19至25中任一項的方法，其中化合物是45.一種治療受試者甲狀腺癌的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有以下結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯46.權利要求45的方法，其中受試者患有復發或轉移的甲狀腺癌。47.權利要求45或46的方法，其中已經測定甲狀腺癌表現出基礎TSHR信號活性且化合物抑制這種活性。48.權利要求45至47中任一項的方法，還包括向受試者共同給予甲狀腺激素治療。49.權利要求45至48中任一項的方法，其中化合物是50.權利要求45至48中任一項的方法，其中化合物是ο H ICH351.一種治療受試者甲狀腺機能亢進癥的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有以下結構的化合物，或其可藥用的鹽或酯 OR3 HR6I CH3 (式 II) 其中R1選自-丨令i_Or R2-R6各自獨立地選自H、烷基、取代烷基或鹵素。52.權利要求51的方法，其中已經測定甲狀腺機能亢進癥表現出基礎TSHR信號活性且化合物抑制這種活性。53.權利要求51或52的方法，其中化合物是54.權利要求51或52的方法，其中化合物是55.一種藥物組合物，包括至少一種可藥用的添加劑和治療有效量的至少一種具有下式結構的化合物、或其可藥用的鹽或酯56.權利要求55的藥物組合物，其中化合物是57.權利要求55的藥物組合物，其中化合物是58.一種治療受試者格雷夫斯病的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種具有以下結構的化合物、或其可藥用的鹽或酯全文摘要用于治療格雷夫斯眼眶病、格雷夫斯甲狀腺機能亢進癥和/或甲狀腺癌的TSHR反向激動劑和中性拮抗劑。文檔編號C07D401/06GK102791705SQ201180013235 公開日2012年11月21日 申請日期2011年4月8日 優先權日2010年4月8日專利技術者C·J·托馬斯, M·杰森格恩, S·紐曼恩, W·黃 申請人:美國本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·杰森格恩，S·紐曼恩，W·黃，C·J·托馬斯，
申請(專利權)人：美國政府由衛生和人類服務部的部長所代表，
類型：發明
國別省市：