本發明專利技術涉及用于治療動物體內的疾病的組合物和方法，所述疾病對功能性囊性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)多肽的抑制起反應，所述方法包括將有效量的本發明專利技術定義的化合物(包括表1至表2中列舉的那些化合物和式I至式IV所包括的那些化合物)或含有這些化合物的組合物給藥于有此需要的哺乳動物，從而治療所述疾病。本發明專利技術尤其涉及治療腹瀉和多囊腎疾病的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本申請和專利技術公開了含有1，3，4_惡二唑的化合物，所述化合物抑制運輸離子(例如，氯離子)穿過表達囊性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白的細胞膜。抑制CFTR的化合物及其衍生物和組合物、藥物劑型和使用方法在下面更加詳細地描述。
技術介紹
腹瀉通常由多種細菌、寄生蟲和病毒感染引起，并且腹瀉是缺乏飲用水的地區的主要威脅。防止暴露于引起腹瀉的病原體是避免感染的唯一途徑。不幸地是，這需要在發展中國家的環境衛生和營養狀況方面作出很大改善，這種改善不可能在短期內發生。因此，腹瀉持續威脅第三世界國家并且尤其威脅缺乏健全的免疫反應的兒童的健康。腹瀉疾病僅次于呼吸道感染，每年引起大約兩百萬個五歲以下的兒童死亡。許多存活下來的兒童由于感染復發和營養不良的影響具有持續的健康問題。腹瀉疾病也是兒童入院的主要原因，主要是脫水。在發展中國家，五歲以下的兒童中，每年發生大約四十億次急性腹瀉或每個兒童發生大約3. 2次急性腹灣。通常參見www. oneworldhealth. org.網站提供的DiarrhealDiseases Fact Sheet。腹瀉發作可以是急性的或持續性的(持續兩周或兩周以上)。在所有兒童感染性疾病中，認為腹瀉疾病通過降低食欲、改變喂養方式和降低營養吸收對生長產生最大的影響。已表明在一生中的頭兩年內腹瀉發作的次數不僅僅影響生長，還影響健康、認知功能和學業成績。腹瀉引起死亡的主要原因是脫水。隨著脫水惡化，癥狀從口渴、煩躁、皮膚腫脹降低以及凹眼發展至意識消失、脈搏快速且無力以及血壓低或不可檢測。腹瀉通常由與其他疾病(例如，瘧疾和HIV)的共感染引起，并且通常是與由這些疾病引起的死亡相關的共發病率因素。已確立囊性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)蛋白在腸毒素介導的分泌性腹瀉疾病和脫水中發揮關鍵作用，所述脫水是運輸電解質穿過胃腸道內的上皮細胞之后體液損失的結果。Kunzelmann 和 Mali，(2002)Physiological Rev. 82(1) :245_289。CFTR 是 1480 氨基酸蛋白，所述1480氨基酸蛋白是ATP結合盒(ABC)轉運體家族的成員。CFTR cAMP-活化的Cl—通道主要在哺乳動物的腸、肺、腎臟附近的小管(和皮質以及髓質)、胰腺、睪丸、汗腺和心臟組織中的上皮細胞的頂點或腔面中表達，其中，CFTR cAMP-活化的Cl—通道作為Cl (-) /HC03 (-)和Na(+)/H(+)的主要分泌途徑發揮作用。參見，Field等人(1974) N. Engl.J. Med. 71 :3299-3303 和 Field 等人(1989) N. Eng. J. Med. 321 :879_883。在分泌性腹瀉中，病原微生物定殖于腸改變了離子運輸、破壞了細胞緊密連接并且激活了炎癥反應。腸毒素大腸桿菌(ETEC)和霍亂弧菌(Vibrio cholerae)產生的腸毒素結合至腸上皮細胞的腔面上的受體并且產生細胞內第二信使，所述細胞內第二信使導致CFTR的上調和分泌帶負電荷的離子(例如，氯)穿過腸上皮細胞，這產生分泌鈉和水的驅動力。上述Kunzelmann (2002)。因此，內腔CFTR在分泌性腹瀉和水的過量損失方面發揮關鍵作用，所述水的過量損失導致嚴重脫水并且如果不治療的話快速發展至死亡。已經提出阻斷運輸離子穿過內腔CFTR的通道作為治療分泌性腹瀉和病因上與運輸離子穿過CFTR通道有關的其他疾病的一種方法。CFTR蛋白中的突變(例如，AF508)引起囊性纖維化(CF)，囊性纖維化是高加索人中最常見的嚴重遺傳疾病之一,囊性纖維化影響大約1/2，500的個體。Pedemonte等人(2005) J. Clin. Invest. 115(9) :2564_2571。在美國和大多數歐洲國家，CF基因攜帶者的發病率為1/20至1/30。CF可影響包括汗腺(在炎熱環境中大量消耗汗液電解質)、腸腺(胎糞性腸梗阻)、膽管樹(膽汁性肝硬化)、胰腺(CF患者可以是胰腺不足的并且會需要在飲食中補充酶)以及支氣管腺(伴隨肺氣腫的慢性支氣管肺感染)在內的許多器官。激素(例如，P -腎上腺素激動劑)或毒素(例如，霍亂毒素)導致cAMP增加、cAMP-依賴蛋白激酶的活化以及CFTR Cl—通道的磷酸化，CFTR Cl_通道的磷酸化導致通道打開。細胞Ca2+的增加也可活化不同的頂膜通道。蛋白激酶C的磷酸化可打開或關閉頂膜中的Cl—通道。由CFTR介導的液體的運輸還與多囊腎疾病(PKD)有關。常染色體顯性多囊腎疾病(ADPKD)是最常見的遺傳性腎失調，個體中的發病率為I : 1000，并且常染色體顯性多囊腎疾病(ADPKD)的特征是在所有管狀片段中形成局灶性囊腫。Friedman，J. CysticDisease of the Kidney, in PRINCIPLES AND PRACTICE OF MEDICAL GENETICS(A. Emery和 D. Rimoin 編輯)第 1002-1010 頁，Churchill Livingston, Edinburgh, U.K. (1983)；Striker & Striker (1986) Am. J. Nephrol. 6 :161_164。腎外性表現包括肝臟囊腫和胰腺囊腫以及心血管并發癥。Gabow & Grantham(1997) Polycystic Kidney Disease, in DISEASESOF THE KIDNEY (R. Schrier & C. Gottschalk 編輯)，第 512-560 頁，Little Brown, Boston ；Welling & Grantham(1996)Cystic Diseases of the Kidney, in RENAL PATHOLOGY(C.Tisch & B. Brenner 編輯)第 1828-1863 頁，Lippincott, Philadelphia。研究表明 cAMP介導的氯化物分泌增多提供了電化學驅動力，該電化學驅動力介導囊性上皮細胞中的液體分泌。Nakanishi 等人(2001) J. Am. Soc. Nethprol. 12 :719_725。PKD 是末期腎衰竭的主要病因并且是透析和腎移植中常見的現象。PKD可作為發育異常偶爾出現或可在成人生活中獲得，但是大多數形式是遺傳的。在所獲得的形式中，單純囊腫可在腎臟中因老齡化、透析、藥物和激素而形成。Rapaport (2007) QJM 100 :1-9 和 Wilson (2004) N. Eng. J. Med. 350 151-164。雖然CFTR抑制劑具有較弱的效力并且缺乏CFTR特異性，但其已被發現。口服降血糖藥格列苯脲在較高的微摩爾濃度條件下通過開放通道阻斷機制抑制CFTR Cl—從細胞內側傳導(Sheppard & Robinson (1997) J. Physiol. 503 :333-346 ;Zhou 等人(2002) J. Gen.Physiol. 120 :647-662)，在所述較高的微摩爾濃度條件下，所述口服降血糖藥格列苯脲影響 CF本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：邁克爾·杰弗里·尼爾·羅素，凱文·詹姆斯·多伊爾，
申請(專利權)人：人類健康研究所，
類型：發明
國別省市：
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